Geburtshilfe und Frauenheilkunde

Geburtshilfe Frauenheilkd. 78(11): 1110-1118

Update Breast Cancer 2018 (Part 3) – Genomics, Individualized Medicine and Immune Therapies – in the Middle of a New Era: Prevention and Treatment Strategies for Early Breast Cancer

Achim Wöckel, Michael P. Lux, Wolfgang Janni, Andreas D. Hartkopf, Naiba Nabieva, Florin-Andrei Taran, Friedrich Overkamp, Peyman Hadji, Hans Tesch, Johannes Ettl, Diana Lüftner, Volkmar Müller, Manfred Welslau, Erik Belleville, Sara Y. Brucker, Florian Schütz, Peter A. Fasching, Tanja N. Fehm, Andreas Schneeweiss, Hans-Christian Kolberg

1. Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Würzburg, Germany

2. Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany

3. Department of Gynecology and Obstetrics, Ulm University Hospital, Ulm, Germany

4. Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany

5. OncoConsult Hamburg GmbH, Hamburg, Germany

6. Department of Bone Oncology, Nordwest Hospital, Frankfurt, Germany

7. Oncology Practice at Bethanien Hospital Frankfurt, Frankfurt, Germany

8. Department of Obstetrics and Gynecology, Klinikum rechts der Isar, Technical University of Munich, Munich, Germany

9. Charité University Hospital, Berlin, Campus Benjamin Franklin, Department of Hematology, Oncology and Tumour Immunology, Berlin, Germany

10. Department of Gynecology, Hamburg-Eppendorf University Medical Center, Hamburg, Germany

11. Onkologie Aschaffenburg, Hämatolo-Onkologische Schwerpunktpraxis am Klinikum Aschaffenburg, Aschaffenburg, Germany

12. ClinSol GmbH & Co KG, Würzburg, Germany

13. Department of Obstetrics and Gynecology, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany

14. Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany

15. National Center for Tumor Diseases, Division Gynecologic Oncology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany

16. Department of Gynecology and Obstetrics, Marienhospital Bottrop, Bottrop, Germany

Correspondence/Korrespondenzadresse Peter A. Fasching, MD Erlangen University HospitalDepartment of Gynecology and ObstetricsComprehensive Cancer Center Erlangen EMNFriedrich Alexander University of Erlangen–NurembergUniversitätsstraße 21 – 2391054 ErlangenGermanypeter.fasching@uk-erlangen.de

DOI: 10.1055/a-0715-2821

Published in print: November 2018

Published online: 26 November 2018

Abstract

In primary early breast cancer, the aim of treatment planning is to obtain an increasingly better understanding of the disease. The identification of patients with an excellent prognosis could help this group avoid unnecessary treatments. Furthermore, the planning of treatment is becoming increasingly patient-focussed. There is a growing understanding of those patients who benefit particularly from chemotherapy, as well as of those who could benefit from immunotherapy. Studies conducted on immunotherapies will be published shortly. Smaller individual studies offer an initial insight into the efficacy of checkpoint inhibitors (anti-PD1/PDL1 therapies). Not least, one of the largest breast cancer studies of all times has recently come to an end. The use of a multigene test has shown that it is sufficient to identify patients with such a good prognosis that chemotherapy is unnecessary. This review article is intended to summarise the current studies and give an outlook on current developments.

Introduction

One of the fundamental principles of medical practice, “primum non nocere”, Latin for “first, do no harm” is as topical in 2018 as ever. This applies in particular to cancers. The other principles of this Hippocratic tradition such as “second, be careful” and “third, cure” also have their correlates in the current study results, guidelines and treatment recommendations 1 ,  2 ,  3 . For cancers, this means that the identification of patients with a good and poor prognosis, with good and poor treatment responses and with severe vs. mild adverse reactions continues to be one of the main areas of research and of efforts to transpose these findings into clinical practice. Current developments are increasingly heading in this direction with the presentation in the last few months of a series of studies at large international congresses such as that of the American Society of Oncology 2018, the American Association of Cancer Research 2018, the Congress of the German Society for Senology and the Cancer Congress 2018, as well as in international publications.

Prevention

Individualised risk prediction

It is still the case that only some breast cancers can be explained by risk factors. In the last few years, work has been undertaken in particular on genetic risk factors and mammographic density. A huge amount of data has been generated in the area of genetic risk factors in the last 10 years, which explain about 38% in total of a two-fold increase in familial relative risk 4 ,  5 ,  6 ,  7 . Of this figure, about 20% is explained by moderate to high penetrance genes ( BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, etc.) and 18% by frequent risk variants, about 173 of which have been validated and published 4 ,  5 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 ,  10 ,  11 ,  12 ,  13 ,  14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 ,  20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 ,  28 ,  29 ,  30 . It is also estimated that a further 23% of the two-fold increase in familial relative risk can be explained by common variants that have not yet been described 7 . This knowledge is utilised to develop what are known as polygenic risk scores or prediction models for the individual breast cancer risk or specific subtypes 31  –  36 , which can then be converted into individualised early detection measures, albeit only in studies to date 32 ,  37 ,  38 ,  39 ,  40 ,  41 . Germline variants are increasingly appearing to play a role in the choice of therapy and prediction of therapeutic effectiveness, not only in risk prediction but also in treatment 42 ,  43 ,  44 ,  45 ,  46 .

New medicinal prevention strategies

In terms of actual primary prevention, it has recently been demonstrated that the RANKL/RANK/OPG pathway plays a particular role in BRCA1 mutation carriers 47  –  50 . Based on previous studies involving, amongst others, a cohort of BRCA1 mutation carriers who responded to treatment with denosumab with a reduction in the proliferation of breast epithelial cells 47 , a prevention study is now being conducted with denosumab in BRCA1 mutation carriers 51 . If effective, this therapy would have a good benefit/risk profile with an acceptable side effect profile for this individual risk population.

New local radiotherapeutic prevention strategies

For breast cancer patients with the BRCA1/2 mutation, the question also arises of how to deal with the risk of contralateral breast cancer. The cumulative risk in the first 20 years following breast cancer is about 40% 52 . For these patients, the option of a contralateral mastectomy is mooted 53 ,  54 . A further experimental option, contralateral radiation, has been evaluated in a recently published study 55 . This phase II study enrolled 162 patients with a BRCA1/2 mutation, 81 of whom had decided for and 81 against radiation of the contralateral breast 55 . At a median follow-up of 60 months, 9 patients in the non-irradiated group had developed contralateral breast cancer, whereas this was the case in only 2 patients in the irradiated group (p = 0.027). Interestingly, the 9 relapses in the non-irradiated group occurred after a median of 24 months, whereas the 2 relapses in the irradiated group occurred after 80 and 109 months 55 . There were no early or late complications of irradiation in the irradiated group so that contralateral radiation for patients with a BRCA1/2 mutation could provide an alternative to prophylactic contralateral mastectomy.

Early Breast Cancer – Local Therapy

Local therapy, in other words the removal of all tumour cells from the breast and the locoregional lymph nodes, is the basis of primary treatment of breast cancer. Some aspects of irradiation of the locoregional lymph nodes continue to be investigated. The EORTC-22922/10925 study investigated the value of irradiation of the medial supraclavicular and the internal mammary lymph nodes in breast cancer of clinical stages I – III 56 . The analyses of the 15-year follow-up have now been presented 57 . Four thousand and four patients with axillary lymph node involvement and/or medial tumour localisation were enrolled in the study. Patients were randomised for or against irradiation of the above-mentioned lymph node stations. About half the patients (55.6%) were included with lymph node involvement, whereas the other patients had negative lymph nodes but a medial tumour localisation. The primary aim of the study was to identify a difference of 4.0% in 10-year overall survival between the two arms, but this aim was not achieved with a marginally non-significant benefit of 1.6% (p = 0.056) 56 .

In the analysis that has now been published with a median follow-up of 15.7 years, there was a somewhat greater numerical benefit of 2.4% in terms of overall survival for extensive irradiation, but this difference was still non-significant (p = 0.358) 57 . Breast cancer mortality was significantly improved by 3.9% (p = 0.005) and the relapse rate by 2.6% (p = 0.024) [57], but at the present time the authors still have no explanation as to why this does not convert into a significant overall survival benefit 57 . Before the extensive subgroup analyses announced by the authors are published, therefore, it is not possible to evaluate definitively either the value of more intensive irradiation as a whole or the question of which patients benefit in particular.

It has been known for some time that radiotherapy of tumours does not just have a local effect 58 . The effect whereby irradiation can not only achieve a local response but also exert an action on distant, non-irradiated regions is known as an “abscopal effect”. The underlying mechanisms are not well understood and the effect has not been used therapeutically to date 58 . As the suspected effects are immunological in nature, it would be possible to attempt to utilise these effects for cancer therapy in combination with new, immunological therapies.

A recently presented phase II study on the combination of irradiation and pembrolizumab in metastatic triple-negative breast cancer has shown promising results here 59 . Even if the group of patients evaluable after 13 weeks was small with a total of 9, the response rate of 33% outside the irradiated localisations and the persistence of a response for up to 40 weeks showed a clear difference from the expected response rate of just 5 – 7% in such a cohort with a median of 3 cytotoxic treatments prior to inclusion in the study. This is therefore a further indication of the possible effects of the combination of radiation and immunotherapy, for which promising results are already available 60 ,  61 .

Early Breast Cancer – Systemic Treatment of the Premenopausal Patient

Data on aromatase inhibitors is growing

The adjuvant use of tamoxifen (TAM) in premenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer is one of the most effective treatment options 62 . As the most effective treatment, aromatase inhibitors (AI) are one of the standards in postmenopausal patients 63 . For premenopausal patients, some studies have been conducted that have evaluated aromatase inhibitors with concomitant ovarian function suppression 64 ,  65 ,  66 .

A recent analysis of the SOFT and TEXT study has now shown that the additional use of ovarian function suppression (OFS, e.g. by administration of a GnRH analogue) may be considered in women who continue to be or become premenopausal again within 8 months of receiving chemotherapy. In a current analysis of the 8-year data from the two studies, this procedure significantly improves disease-free and overall survival 66 . If an AI is used instead of TAM, the risk of recurrence is further reduced by 2 – 3%, although no effect on overall survival has been seen here with a clinically relevant increase in morbidity 66 .

Similarly, a risk-adapted analysis of distant recurrence-free survival of HER2-negative patients from the SOFT and TEXT studies has recently been published 67 . A composite recurrence risk index (CRRI) was calculated for each patient based on age, node status, tumour size, grading, ER and PR status, as well as Ki-67 expression. Whereas the distant recurrence risk was reduced by 3% in the total population by the use of an AI + OFS compared with TAM + OFS, in patients with a high clinical risk the figure was 15% 67 . TAM + OFS improved the distant recurrence-free survival of women with a high risk by 10% compared with TAM alone. In patients receiving TAM only, higher grade side effects occurred in 25% of cases; that figure was 31% of women in the TAM + OFS group and 32% in the AI + OFS group 67 .

Noh et al. tackled a similar question in the ASTRRA study 68 . In this case, the menopausal status of 1483 initially premenopausal women under 45 years of age was followed up clinically and by laboratory measurements after completion of adjuvant or neoadjuvant chemotherapy. Definitely premenopausal women received 5 years of TAM vs. 5 years of TAM + 2 years OFS. Twenty-four months after the end of chemotherapy > 90% of all study participants were premenopausal (again). In total, 1282 patients were randomised. At a median follow-up of 63 months, 88% of patients who had received TAM alone were recurrence-free. In the TAM + OFS group, however, this was the case with 91% of patients (p = 0.033).

Both analyses confirm the current recommendation of the S3 guideline 69 that the combination of endocrine therapy with OFS can be considered only in premenopausal women with a high risk and a premenopausal status post-chemotherapy, since the increased adverse effect rate must be taken into consideration, particularly in terms of quality of life and compliance. In view of the increased rate of adverse effects, the lack of effect on overall survival and the slight reduction only in the recurrence rate, TAM (± OFS) should only be replaced by an AI + OFS in individual cases (e.g. in the presence of contraindications). Endocrine therapy with TAM therefore remains the standard treatment of premenopausal women with early breast cancer.

Early Breast Cancer – Systemic Treatment with Denosumab

In terms of the adjuvant use of bisphosphonates, the Oxford meta-analysis resulted in a paradigm shift in international guidelines 70 . Consistent with many individual studies, this revealed a 34% reduction in the relative risk of occurrence of bone metastases and a 17% reduction in mortality in women with hormone receptor-positive breast cancer on hormone-deprivation therapy or who were postmenopausal and thus confirms the breast cancer-specific benefits of osteoporosis therapy “only”.

In terms of the monoclonal antibody denosumab (Dmab), only one interim analysis of the ABCSG-18 study was available at the time 71 . Against this background, the analysis of the D-CARE study and the results of the ABCSG-18 study were expected to provide an explanation of the possible adjuvant use of Dmab.

Coleman et al. studied the adjuvant effect of Dmab vs. placebo on bone metastasis-free survival (BMFS) and various other secondary endpoints (DFS, OS) in the D-CARE study in 4509 premenopausal and postmenopausal women with a high recurrence risk 72 . Following neoadjuvant/adjuvant CHT, randomisation was performed < 12 weeks postoperatively. Predominantly women with hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive breast cancer G 2 – 3 were enrolled. More than 95% received adjuvant CHT, more than 90% of the hormone receptor-positive patients an AI and 79% of the HER2-positive patients corresponding anti-HER2 treatment. The dose-dense regimen with 6-monthly administration followed by quarterly administration of 120 mg Dmab vs. placebo should also be highlighted. Because of the unexpectedly low recurrence rate, an amendment was made with a switch from an event-driven to a time-driven analysis. The results showed no significant differences in terms of primary and secondary endpoints (BMFS, DFS, OS). In terms of adverse reactions, 122 episodes of osteonecrosis of the jaw (ONJ) occurred with Dmab versus 4 with placebo as well as 9 vs. 0 atypical femoral fractures (AFF). In summary, adjuvant denosumab administration demonstrated no benefit in the population studied with an unacceptably high adverse effect rate overall.

Gnant et al. presented the results of the ABCSG-18 study after a median observation period of 73 months 73 . The effect of 60 mg Dmab (every 6 months) was studied vs. placebo in 3425 postmenopausal, hormone-receptor-positive women with breast cancer on adjuvant AI therapy with a low recurrence risk overall. The primary endpoint was the time to the first clinical osteoporosis-related fracture and was achieved impressively and markedly earlier than expected with an RR of 50%. Because of the unexpectedly rapid and marked reduction in fractures, on the advice of the IDMC/SC enrolled patients were offered the opportunity of unblinding to allow them to change from placebo to Dmab, if necessary, for a period of 3 years (open-label phase). This option was taken up by 278 women, 252 of whom switched from placebo to Dmab. For this reason, the secondary endpoint DFS (OS and BMFS were not presented) was analysed descriptively only. The mean age of the study population was 64 years, > 70% had T1–2, node-negative, invasive ductal breast cancer and exhibited G1–2 tumours. All patients were hormone-receptor positive, > 90% were HER-2 positive and > 75% received neoadjuvant or adjuvant CHT.

A hazard ratio of 0.82 (0.69 – 0.98), p < 0.025 (log-rank) was found in terms of the secondary endpoint DFS in a descriptive analysis after a median observation period of 73 months. Because of the unexpectedly high fracture reduction and the offer of the option of an early switch from placebo to Dmab, a series of further analyses was undertaken (e.g. excluding the above-mentioned women in the crossover group), all of which confirmed the above-mentioned risk reduction of DFS along the same lines. This result was most pronounced when less than 3 months had elapsed between the start of AI therapy and the first administration of Dmab. A breakdown of the DFS results revealed a numerical superiority only in non-histologically confirmed distant metastases (DFS) or secondary invasive cancers (not breast cancer), while in terms of local recurrences, DCIS, contralateral breast cancers and histologically confirmed distant metastases (DFS) there were no differences between Dmab and placebo. In terms of adverse effects, there were no significant group differences 73 . In the ABCSG-18 there were no cases of osteonecrosis of the jaw (ONJ) or atypical femoral fractures (AFF). In summary, in addition to the previously published significant reduction in osteoporosis-related clinical fractures, the ABCSG-18 study showed an improvement in DFS. This superiority was particularly apparent in terms of non-histologically confirmed distant metastases (DFS) and secondary invasive carcinomas (not breast cancer).

At first sight, these studies appear to show completely contradictory results. However, marked differences are apparent in the inclusion criteria of the two studies. Whereas pre- and postmenopausal women with a high risk of recurrence were included in the D-CARE study, in the ABCSG-18 study only postmenopausal women with a low recurrence risk were enrolled. Furthermore, in D-CARE a dose-dense administration of 120 mg Dmab was given, whereas in the ABCSG-18 study only 60 mg every 6 months was used. Both studies have undergone relevant protocol changes – due to the low recurrence rate in the D-CARE study and the unexpectedly high fracture reduction in the ABCSG-18 study. Despite all the study-specific differences described above, the marked discrepancy in the study results continues to be surprising and inexplicable. On the basis of the D-CARE study, the adjuvant use of 120 mg Dmab cannot be recommended at present, particularly because of the high adverse effect spectrum. In postmenopausal women on AI treatment, the fracture-reducing effect of 60 mg Dmab every six months is undisputed. On the basis of the ABCSG-18 study, a positive effect on DFS may be assumed.

Early Breast Cancer – Treatment of the HER2-Positive Patient

The survival of patients with early breast cancer with neoadjuvant or adjuvant chemotherapy is similar 74 . However, nowadays neoadjuvant chemotherapy is often given precedence if there is a clear indication for postoperative chemotherapy. Several studies have shown in HER2-positive and triple-negative tumours in particular that pathological complete remission (pCR) is a good surrogate marker for prognosis 75 ,  76 ,  77 . The choice of optimal neoadjuvant therapy in HER2-positive tumours is currently the subject of intense clinical research. Following the pioneering results with trastuzumab in adjuvant and neoadjuvant therapy, HER2-specific therapy is the standard. However, what are the optimal combination partners? In the Neosphere study, dual blockade with trastuzumab and pertuzumab in combination with chemotherapy showed a significantly higher pCR than trastuzumab alone 78 . However, in smaller tumours, in the absence of lymph node involvement and in “triple-positive tumours” (ER+/PR+/HER2+), other therapeutic concepts along the lines of de-escalation to reduce toxicity are under discussion.

In the phase II study PerELISA, a combination of trastuzumab, lapatinib and letrozole was tested in HER2-positive patients in an adaptive design 79 . Patients received 2-week therapy with lapatinib first of all, followed by a rebiopsy to evaluate Ki-67. Patients who had a fall in Ki-67 of more than 20% then received a combination of lapatinib, trastuzumab and pertuzumab for 5 cycles. Patients without a fall in Ki-67 were treated with trastuzumab, pertuzumab and paclitaxel. Forty-four of 64 patients (69%) exhibited a Ki-67 response after 2 weeks and underwent surgery following therapy with lapatinib, trastuzumab and pertuzumab. The pCR rate of this group was 20.5% (9 patients). The pCR rate was significantly higher in the “HER2 enriched” intrinsic subtype group than in the other subtypes (45.5 vs.13.8%, p = 0.042) 79 . The intrinsic subtype also correlated with the Ki-67 response. The PerELISA study thus achieved the main endpoint in that chemotherapy-free treatment in an adaptive design showed a high response.

In the search for predictive biomarkers, the intrinsic HER2 enriched (HER2-E) subtype is a particular focus of attention. In a retrospective analysis, the two neoadjuvant studies PAMELA and TBCRC006 were analysed in this regard 80 . All patients received neoadjuvant therapy with lapatinib and trastuzumab, while hormone receptor-positive patients also received letrozole or tamoxifen 80 . Sixty-five percent of patients were in the HER2-E subgroup and pCR in this group was significantly higher than in the other subgroups (35.1 vs. 9.9%). A positive correlation with pCR was also seen in the HER2-high group (36.1 vs. 8.2%) 80 . The combination of the two biomarkers identified almost 50% of all patients who achieved pCR with targeted therapy. However, these biomarkers still remain to be studied in prospective randomised trials.

While on the one hand the APHINITY study confirmed the use of dual therapy with pertuzumab and trastuzumab in patients with a HER2-positive breast cancer and high risk 81 , efforts are still on-going to achieve de-escalation of the therapy. Thus, in the APT study, the use of trastuzumab with 12-week monotherapy with paclitaxel was investigated and revealed disease-free survival (DFS) of 93.3% after 7 years in the node-negative cohort with a tumour size of less than 3 cm 82 ,  83 . A further fundamental question relating to de-escalation, as well as to everyday clinical practice, is the use of trastuzumab entirely without chemotherapy – particularly in elderly patients with comorbidities. The current data in this respect were insufficient. In the RESPECT study, 275 70-to 80-year-old patients with HER2-positive breast cancer and a tumour size of 5 mm and over were randomised to treatment with trastuzumab alone or in combination with chemotherapy at the doctorʼs discretion 84 . The median age was 73.5 years. The 3-year DFS was 94.8% in the combination group and 89.2% in the monotherapy group (HR 1.42 [95% CI 0.68 – 2.95]; p = 0.35). The authors concluded, however, that the smaller number of events (18 vs. 12) substantially restricted the exact evaluation of the monotherapy. However, they calculated that, by refraining from chemotherapy, the life expectancy after 3 years is reduced by only one month and that therefore this can offer an adjuvant option for the elderly patient 84 .

Numerous studies have also investigated the option of shortened trastuzumab therapy to reduce both toxicity and costs after the HERA study had shown no benefit for two-year treatment with trastuzumab over one-year treatment 85 . Previous studies such as the SOLD study (9 weeks of trastuzumab), the PHARE study (6 months of trastuzumab) or the ShortHer study (9 weeks of trastuzumab) failed to confirm non-inferiority of the shortened anti-HER2 therapy 86 ,  87 . In the PERSEPHONE multicentre phase III study, the non-inferiority of a 6-month treatment was again investigated versus 12 months in a large cohort of 4,089 patients 88 . Patients with HER2-positive breast cancer and an indication for chemotherapy were included up to the 10th cycle of trastuzumab. After a median follow-up of 5.4 years, no significant difference was found in the 4-year DFS (89.4 vs. 89.8%, HR 1.07 [95% CI 0.93 – 1.24]). Non-inferiority of the shortened treatment was also confirmed in terms of overall survival (93.8 vs. 94.8%, HR 1.14 [95% CI 0.95 – 1.37]) 88 . In addition, premature treatment discontinuation due to cardiotoxicity was significantly reduced (4 vs. 8%, p < 0.0001). However, subgroup analysis revealed cohorts that benefit from the 12-month therapy, namely oestrogen receptor-negative patients, those receiving purely taxane-containing chemotherapy, patients treated with neoadjuvant therapy and patients with concomitant trastuzumab administration ( Fig. 1 ).

Fig. 1View larger versionFig. 1.  Planned subgroup analyses in the PERSEPHONE study in respect of disease-free survival (DFS), modified after 88 .

Prognostic and Predictive Markers

Improving predictions of the prognosis for breast cancer patients has occupied science for some time now. In addition to the improved prediction of prognosis by means of prediction models 89 ,  90 , the introduction of multigene tests has been one of the great advances of the last two decades 91 ,  92 ,  93 ,  94 ,  95 ,  96 ,  97 ,  98 .

Long-term data on the prognostic and predictive value of a 21-gene expression assay (Oncotype DX Recurrence Score) in hormone receptor-positive HER2-negative, node-negative breast cancer were recently presented in connection with the TAILOR-X study 93 . It had previously been known from earlier analyses that the test procedure can give the prognostic value of the risk of recurrence in a low-risk cohort (Recurrence Score/RS 0 – 10) with endocrine therapy alone, as well as the predictive value in patients with a high risk (greater than/equal to 26) following chemotherapy 94 . In the prospective randomised study, data for the intermediate risk population (RS 11 – 25) have recently been presented: endocrine vs. chemoendocrine therapy was administered in these patients (between the ages of 18 and 75 years) in a randomised comparison. The primary endpoint was defined as invasive disease-free survival (iDFS) and the study was designed to demonstrate a potential non-inferiority of endocrine therapy alone. The data sets of a total of 10 253 patients were analysed. Of these, 6711 (65.5%) had an RS of between 11 and 25. There were 836 DFS events after a follow-up of 90 months. In the group of endocrine-only treated patients, the iDFS was 83.3% and in the group of patients with sequential chemoendocrine therapy was 84.3%. Administration of endocrine therapy alone was therefore not inferior in the analyses and in the intention-to-treat (ITT) group compared to the combined administration of chemotherapy and endocrine therapy in terms of iIDFS (HR 1.08, 95% CI 0.94, 1.24, p = 0.26) 93 . Administration of endocrine therapy alone was also not inferior on other endpoints such as distant recurrence-free interval (DRFI; HR 1.03, p = 0.80), recurrence-free interval (RFI; HR 1.12; p = 0.28) and overall survival (OS, HR 0.97, p = 0.80) in patients aged over 50 years and with an RS of 11 – 25 and in patients under 50 years with an RS of 11 – 15. Although this randomised comparison offers suggestions for the planning of endocrine or chemoendocrine therapy through the presentation of long-term data for the intermediate group, the conventional (pathological) prognostic and predictive factors should initially take precedence in treatment planning in routine clinical practice.

Acknowledgements

This article arose partly as a result of grants by Hexal and the PRAEGNANT network, which had no part in the writing of this manuscript. The authors alone are responsible for the content of the manuscript.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firma Hexal und des PRAEGNANT Netzwerks, die keinen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskriptes hatten. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt A. D. H. received honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene and Pfizer. N. N. received consultancy honoraria from Janssen-Cilag and travel support from Novartis. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, Celgene, TEVA, AstraZeneca, Novartis, Roche, and MSD. F.-A. T. received honoraria from AstraZeneca, Genomic Health and Novartis. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche and Genomic Health. P. H. received honoraria, unrestricted educational grants and research funding from Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. P. A. F. received honoraria from Roche, Pfizer, Novartis and Celgene. His institution conducts research for Novartis. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, TEVA, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, TEVA and travel support from Celgene, Pfizer, TEVA and Pierre Fabre. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac and Eisai. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo and Eisai. E. B. received honoraria from Novartis and Hexal for consulting and clinical research management activities. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. J. received honoraria and research grants from Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daiichi Sankyo and Tesaro. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. D. L. received honorarium from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro M. W. received speakers honoraria and consultant fees from Novartis, Amgen, Celgene, Roche, Genentech, AstraZeneca, and Pfizer. S. Y. B. received honoraria from Pfizer, and Novartis. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Celgene, Roche, Novartis and Pfizer./

A. D. H. erhielt Honorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene und Pfizer. N. N. erhielt Beratungshonorare von Janssen-Cilag und Reisekostenzuschüsse von Novartis. F. O. erhielt Sprecher- und Beratungshonorare von Amgen, Celgene, TEVA, AstraZeneca, Novartis, Roche und MSD. F.-A. T. erhielt Honorare von AstraZeneca, Genomic Health und Novartis. H.-C. K. erhielt Honorare von Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche und Genomic Health. P. H. erhielt Honorare, unbeschränkte Fortbildungszuschüsse und Forschungsgelder von Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche. P. A. F. erhielt Honorare von Roche, Pfizer, Novartis und Celgene. Seine Einrichtung führt Forschungsprojekte für Novartis durch. H. T. erhielt Honorare von Novartis, Roche, Celgene, TEVA, Pfizer und Reisekostenzuschüsse von Roche, Celgene und Pfizer. J. E. erhielt Honorare von Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre und TEVA sowie Reisekostenzuschüsse von Celgene, Pfizer, TEVA und Pierre Fabre. M. P. L. war in Beratungsausschüssen für AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health und Roche tätig und hat Vortragshonorare von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac und Eisai erhalten. V. M. erhielt Sprecherhonorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva und Janssen-Cilag sowie Beratungshonorare von Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo und Eisai. E. B. erhielt Honorare von Novartis und Hexal für Beratertätigkeiten und Managementfunktionen in der klinischen Forschung. A. S. erhielt Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH. W. J. erhielt Honorare und Forschungsförderungen von Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daiichi Sankyo und Tesaro. F. S. war in Beratungsausschüssen für Novartis, Lilly, Amgen und Roche tätig und erhielt Vortragshonorare von Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis und Pfizer. A. W. war in Beratungsausschüssen für Novartis, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai tätig und erhielt Vortragshonorare von Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. D. L. erhielt Honorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro. M. W. erhielt Sprecher- und Beratungshonorare von Novartis, Amgen, Celgene, Roche, Genentech, AstraZeneca und Pfizer. S. Y. B. erhielt Honorare von Pfizer und Novartis. T. N. F. war in Beratungsausschüssen für Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche tätig und erhielt Vortragshonorare von Celgene, Roche, Novartis und Pfizer.

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Geburtshilfe Frauenheilkd. 78(11): 1110-1118  » Sub-article

Update Mammakarzinom 2018 (Teil 3) – Genomforschung, individualisierte Medizin und Immuntherapien – mitten in einer neuen Ära: Prävention und Therapie des frühen Mammakarzinoms

Zusammenfassung

Beim primären, frühen Mammakarzinom zielt die Behandlungsplanung auf ein immer besseres Verständnis der Erkrankung ab. Die Identifikation von Patientinnen mit einer exzellenten Prognose könnte dieser Gruppe helfen, unnötige Therapien zu vermeiden. Weiterhin wird die Planung der Therapie immer weiter auf die Patientin abgestimmt. Das Wissen über Patientinnen, die besonders von einer Chemotherapie profitieren, wächst genauso wie das Wissen um Patientinnen, die von einer Immuntherapie profitieren könnten. Hinsichtlich der Immuntherapien stehen die durchgeführten Studien kurz vor der Publikation. Einzelne kleinere Studien bieten einen ersten Einblick in die Wirksamkeit der Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1-Therapien). Nicht zuletzt konnte kürzlich eine der größten Brustkrebsstudien aller Zeiten zu Ende geführt werden. Die Anwendung eines Multigentests konnte zeigen, dass er ausreicht, um Patientinnen mit einer so guten Prognose zu identifizieren, dass keine Chemotherapie nötig ist. Dieser Review-Artikel soll die aktuellen Studien zusammenfassen und einen Ausblick der gegenwärtigen Entwicklungen geben.

Einführung

Eines der Grundprinzipien des medizinischen Handelns, „primum non nocere“, lateinisch für „erstens nicht schaden“, ist im Jahr 2018 so aktuell wie je zuvor. Dies gilt insbesondere bei den Krebskrankheiten. Auch die weiteren Punkte dieser hippokratischen Tradition wie „zweitens vorsichtig sein“ und „drittens heilen“ finden ihre Korrelate in den aktuellen Studienergebnissen, den Leitlinien und Therapieempfehlungen 1 , 2 , 3 . Für Karzinome bedeutet dies, dass die Identifikation von Patientinnen mit einer guten und schlechten Prognose, mit einem guten und schlechten Therapieansprechen und schweren vs. leichten Nebenwirkungen nach wie vor eines der Hauptforschungsgebiete und Translationsbestrebungen für die klinische Praxis ist. Mehr denn je gehen die aktuellen Entwicklungen in diese Richtung, sodass in den letzten Monaten auf großen internationalen Kongressen wie dem der American Society of Oncology 2018, der American Association of Cancer Research 2018, dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Senologie und dem Krebskongress 2018 sowie in internationalen Publikationen eine Reihe von Studien veröffentlicht wurden, die in dieser Übersichtsarbeit zusammengefasst werden sollen.

Prävention

Individualisierte Risikoprädiktion

Nach wie vor ist nur ein Teil der Mammakarzinome durch Risikofaktoren erklärbar. In den letzten Jahren ist insbesondere an den genetischen Risikofaktoren und der mammografischen Dichte gearbeitet worden. Im Bereich der genetischen Risikofaktoren wurde in den letzten 10 Jahren eine enorme Menge an Daten generiert, die insgesamt ca. 38% eines 2-fach erhöhten familiären relativen Risikos erklären 4 ,  5 ,  6 ,  7 . Hiervon werden ca. 20% durch moderat- bis hoch-penetrante Gene ( BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2 etc.) erklärt und 18% durch häufige Risikovarianten, von denen ca. 173 validiert und veröffentlich sind 4 ,  5 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 ,  10 ,  11 ,  12 ,  13 ,  14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 ,  20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 ,  28 ,  29 ,  30 . Außerdem wird geschätzt, dass weitere 23% des 2-fach erhöhten, familiären relativen Risikos durch häufige Varianten erklärt werden können, die noch nicht beschrieben sind 7 . Dieses Wissen wird genutzt, um sogenannte polygenische Risikoscores oder Prädiktionsmodelle für das individuelle Brustkrebsrisiko oder spezifische Subtypen zu entwickeln 31 ,  32 ,  33 ,  34 ,  35 ,  36 , welche dann in individualisierte Früherkennungsmaßnahmen umgesetzt werden können, wenn auch bislang nur in Studien 32 ,  37 ,  38 ,  39 ,  40 ,  41 . Nicht nur in der Risikoprädiktion, sondern auch bei der Behandlung scheinen Keimbahnvarianten immer mehr eine Rolle zu spielen für die Therapiewahl und Prädiktion der Therapieeffektivität 42 ,  43 ,  44 ,  45 ,  46 .

Neue medikamentöse Präventionsstrategien

In Bezug auf eine tatsächliche primäre Prävention konnte kürzlich gezeigt werden, dass bei BRCA1 -Mutationsträgern der RANKL/RANK/OPG-Pathway eine besondere Rolle spielt 47 ,  48 ,  49 ,  50 . Basierend auf Voruntersuchungen, die u. a. eine Kohorte von BRCA1 -Mutationsträgerinnen beinhaltete, die nach einer Therapie mit Denosumab mit einer Reduktion der Proliferation von Brustepithelzellen reagierten 47 , wird nun eine Präventionsstudie für BRCA1 -Mutationsträgerinnen mit Denosumab durchgeführt 51 . Diese Therapie hätte mit einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil für diese individuelle Risikopopulation bei einer Wirksamkeit ein gutes Nutzen-Risiko-Profil.

Neue lokale, radiotherapeutische Präventionsstrategien

Für Patientinnen mit Mammakarzinom und einer BRCA1/2 -Mutation stellt sich auch die Frage, wie mit dem Risiko für ein kontralaterales Mammakarzinom umgegangen wird. Das kumulative Risiko in den ersten 20 Jahren nach einer Mammakarzinomerkrankung beträgt ca. 40% 52 . Für diese Patientinnen wird die Möglichkeit einer kontralateralen Mastektomie diskutiert 53 ,  54 . Eine weitere experimentelle Option, die kontralaterale Bestrahlung, wurde in einer kürzlich vorgestellten Studie untersucht 55 . In dieser Phase-II-Studie wurden 162 Patientinnen mit BRCA1/2 -Mutation eingeschlossen, von denen sich 81 für und 81 gegen eine Bestrahlung der kontralateralen Brust entschieden hatten 55 . Nach einem medianen Follow-up von 60 Monaten hatten 9 Patientinnen in der nicht bestrahlten Gruppe ein kontralaterales Mammakarzinom entwickelt, während dies nur bei 2 Patientinnen in der bestrahlten Gruppe der Fall war (p = 0,027). Interessanterweise waren die 9 Rezidive in der nicht bestrahlten Gruppe nach im Median 24 Monaten aufgetreten, während die 2 Rezidive in der bestrahlten Gruppe nach 80 und 109 Monaten auftraten 55 . Es traten weder Früh- noch Spätkomplikationen der Bestrahlung in der bestrahlten Gruppe auf, sodass die kontralaterale Radiatio für Patientinnen mit BRCA1/2 -Mutation eine Alternative zur prophylaktischen kontralateralen Mastektomie darstellen könnte.

Das frühe Mammakarzinom – Lokaltherapie

Die Lokaltherapie, also die Entfernung aller Tumorzellen aus der Brust und den lokoregionären Lymphknoten, stellt die Grundlage der primären Behandlung des Mammakarzinoms dar. Einige Aspekte der Bestrahlung der lokoregionären Lymphknoten werden weiterhin untersucht. Die EORTC-22922/10925-Studie untersuchte den Wert der Bestrahlung der medialen supraklavikulären Lymphknoten sowie der Mammaria-interna-Lymphknoten beim Mammakarzinom in den klinischen Stadien I – III 56 . Nun sind die Auswertungen des 15-Jahres-Follow-up präsentiert worden 57 . In die Studie waren 4004 Patientinnen mit befallenen axillären Lymphknoten und/oder medialem Tumorsitz eingeschlossen worden. Die Patientinnen wurden für oder gegen die Bestrahlung der oben genannten Lymphknotenstationen randomisiert. Etwas über die Hälfte der Patientinnen (55,6%) wurden mit befallenen Lymphknoten eingeschlossen, während die übrigen Patientinnen zwar negative Lymphknoten, aber eine mediale Tumorlokalisation hatten. Primäres Studienziel war die Identifikation eines Unterschiedes von 4,0% im 10-Jahres-Gesamtüberleben zwischen den beiden Armen, wobei dieses Studienziel mit einem knapp nicht signifikanten Benefit von 1,6% (p = 0,056) nicht erreicht wurde 56 .

In der nun vorgestellten Analyse mit einem medianen Follow-up von 15,7 Jahren zeigte sich zwar numerisch ein etwas größerer Benefit bezüglich des Gesamtüberlebens für die extensive Bestrahlung von 2,4%, allerdings war dieser Unterschied weiter nicht signifikant (p = 0,358) 57 . Die Brustkrebssterblichkeit war zwar um 3,9% signifikant besser (p = 0,005), ebenso wie die Rezidivrate um 2,6% (p = 0,024) [57], jedoch haben die Autoren zum jetzigen Zeitpunkt noch keine Erklärung dafür, warum dies sich nicht in einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil umsetzt 57 . Bevor die von den Autoren angekündigten extensiven Subgruppenanalysen nicht publiziert sind, lässt sich daher weder der Wert der intensiveren Bestrahlung insgesamt noch die Frage der besonders profitierenden Patientinnen endgültig beurteilen.

Dass die Strahlentherapie von Tumoren nicht nur eine lokale Wirkung hat, ist schon seit einiger Zeit bekannt 58 . Der Effekt, dass die Bestrahlung nicht nur lokales Ansprechen, sondern auch eine Wirkung an entfernten, nicht bestrahlten Regionen erreichen kann, wird als „abskopaler Effekt“ bezeichnet. Die dahinterliegenden Mechanismen sind nicht gut verstanden und der Effekt wird therapeutisch bislang nicht genutzt 58 . Da die vermuteten Effekte immunologischer Natur sind, könnte in Kombination mit neuen, immunologischen Therapien versucht werden, diese Effekte für die Krebstherapie nutzbar zu machen.

Eine kürzlich präsentierte Phase-II-Studie zur Kombination von Bestrahlung und Pembrolizumab beim metastasierten triple-negativen Mammakarzinom zeigte hier vielversprechende Ergebnisse 59 . Auch wenn die Gruppe der nach 13 Wochen auswertbaren Patientinnen mit 9 klein war, zeigte doch die Ansprechrate von 33% außerhalb der bestrahlten Lokalisationen mit einem bis zu 40 Wochen anhaltenden Ansprechen einen deutlichen Unterschied zu der in einer solchen Kohorte mit im Median 3 zytotoxischen Therapien vor Studieneinschluss zu erwartenden Ansprechrate von nur 5 – 7%. Dies ist somit ein weiterer Hinweis auf die möglichen Effekte einer Kombination von Radiatio und Immuntherapie, zu der bereits vielversprechende Ergebnisse vorliegen 60 ,  61 .

Das frühe Mammakarzinom – die systemische Behandlung der prämenopausalen Patientin

Die Datenlage zu Aromatasehemmern wächst

Der adjuvante Einsatz von Tamoxifen (TAM) bei prämenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom gehört zu den effektivsten Therapieoptionen 62 . Bei postmenopausalen Patientinnen sind Aromataseinhibitoren (AI) als die effektivste Behandlung einer der Standards 63 . Für prämenopausale Patientinnen wurden einige Studien durchgeführt, die Aromatasehemmer mit gleichzeitiger ovarieller Suppression untersucht haben 64 ,  65 ,  66 .

Eine kürzliche Auswertung der SOFT- und der TEXT-Studie zeigte nun, dass bei Frauen, die innerhalb von 8 Monaten nach Erhalt einer Chemotherapie weiterhin/wieder prämenopausal waren, der zusätzliche Einsatz einer ovariellen Suppression (OFS, z. B. durch Gabe eines GnRH-Analogon) erwogen werden kann. In einer aktuellen Auswertung der 8-Jahres-Daten aus den beiden Studien verbessert dieses Vorgehen das krankheitsfreie und gesamte Überleben signifikant 66 . Verwendet man anstelle von TAM einen AI, wird das Rezidivrisiko zusätzlich um 2 – 3% reduziert, allerdings zeigt sich hier kein Einfluss auf das gesamte Überleben bei klinisch relevanter Zunahme der Morbidität 66 .

Ebenso wurde kürzlich eine risikoadaptierte Analyse des fernrezidivfreien Überlebens von HER2-negativen Patientinnen aus den SOFT- und TEXT-Studien vorgestellt 67 . Es wurde für jede Patientin ein „Composite Recurrence Risk Index“ (CRRI) basierend auf Alter, Nodalstatus, Tumorgröße, Grading, ER-/und PR-Status sowie Ki-67-Expression berechnet. Während in der gesamten Population durch den Einsatz eines AI + OFS im Vergleich zu TAM + OFS das Fernrezidivrisiko um 3% reduziert wurde, waren es bei Patientinnen mit hohem klinischen Risiko 15% 67 . Tam + OFS verbesserte im Vergleich zu TAM alleine das fernrezidivfreie Überleben von Frauen mit hohem Risiko um 10%. Bei Patientinnen, die lediglich TAM erhielten, traten höhergradige Nebenwirkungen in 25% der Fälle auf; in der TAM + OFS-Gruppe waren es 31% und in der AI + OFS-Gruppe 32% der Frauen 67 .

Eine ähnliche Fragestellung griffen Noh et al. in der ASTRRA-Studie auf 68 . Hier wurde der Menopausenstatus von 1483 initial prämenopausalen Frauen unter 45 nach Abschluss einer adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie klinisch und laborchemisch nachverfolgt. Sicher prämenopausale Frauen erhielten 5 Jahre TAM vs. 5 Jahre TAM + 2 Jahre OFS. 24 Monate nach Abschluss der Chemotherapie waren > 90% aller Studienteilnehmerinnen (wieder) prämenopausal. Insgesamt wurden 1282 Patientinnen randomisiert. Nach einem medianen Follow-up von 63 Monaten waren 88% der Patientinnen, die lediglich TAM erhalten hatten, rezidivfrei. In der TAM + OFS-Gruppe waren es hingegen 91% der Patientinnen (p = 0.033).

Beide Analysen bestätigen die derzeitige Empfehlung der S3-Leitlinie 69 , dass die Kombination der endokrinen Therapie mit einer OFS nur bei prämenopausalen Frauen mit hohem Risiko und prämenopausaler Situation nach Chemotherapie erwogen werden kann, da, insbesondere in Hinblick auf Lebensqualität und Compliance, die gesteigerte Rate an Nebenwirkungen berücksichtigt werden muss. Im Hinblick auf die erhöhte Rate an Nebenwirkungen, den fehlenden Einfluss auf das gesamte Überleben und die nur geringe Reduktion des Rezidivrisikos sollte TAM (± OFS) nur in Einzelfällen (z. B. bei Kontraindikationen) durch einen AI + OFS ersetzt werden. Die endokrine Therapie mit TAM bleibt daher die Standardbehandlung von prämenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom.

Das frühe Mammakarzinom – die systemische Behandlung mit Denosumab

In Bezug auf den adjuvanten Einsatz der Bisphosphonate hat die Oxford-Metaanalyse zu einem Paradigmenwechsel in internationalen Leitlinien geführt 70 . Übereinstimmend mit vielen Einzelstudien hat diese eine 34%ige Verringerung des relativen Risikos für das Auftreten von Knochenmetastasen sowie eine 17%ige Mortalitätsreduktion bei Frauen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom unter hormonentziehender Therapie bzw. in der Postmenopause gezeigt und somit die brustkrebsspezifischen Vorteile einer „lediglichen“ Osteoporosetherapie belegt.

In Bezug auf den monoklonalen Antikörper Denosumab (Dmab) lag bislang nur eine Zwischenauswertung der ABCSG-18-Studie vor 71 . Vor diesem Hintergrund hatte man sich von der Auswertung der D-CARE-Studie sowie der Ergebnisse der ABCSG-18-Studie hierzu eine Klärung in Bezug auf den möglichen adjuvanten Einsatz von Dmab erwartet.

Coleman et al. untersuchten im Rahmen der D-CARE-Studie den adjuvanten Einfluss von Dmab vs. Placebo auf das knochenmetastasenfreie Überleben (BMFS) sowie diverse weitere sekundäre Endpunkte (DFS, OS) bei 4509 prä- sowie postmenopausalen Frauen mit hohem Rezidivrisiko 72 . Nach einer neoadjuvanten/adjuvanten CHT erfolgte die Randomisierung < 12 Wochen postoperativ. Eingeschlossen wurden überwiegend Frauen mit einem hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen, nodal-positiven Mammakarzinom, G 2 – 3. Über 95% erhielten eine adjuvante CHT, über 90% der hormonrezeptorpositiven Patientinnen einen AI und 79% der HER2-positiven Patientinnen eine entsprechende Anti-HER2-Therapie. Hervorzuheben ist weiterhin das dosisdichte Schema mit 6-monatlichen Gaben, gefolgt von einer quartalsweisen Applikation von 120 mg Dmab vs. Placebo. Aufgrund der unerwartet niedrigen Rezidivrate erfolgte ein Amendment und ein Wechsel von einer „event-driven“ zu einer „time-driven“-Analyse. Die Ergebnisse zeigten in Bezug auf den primären sowie auf die sekundären Endpunkte keine signifikanten Unterschiede (BMFS, DFS, OS). In Bezug auf die Nebenwirkungen zeigten sich unter Dmab vs. Placebo 122 vs. 4 Kieferosteonekrosen (ONJ) sowie 9 vs. 0 atypische Femurfrakturen (AFF). Zusammenfassend hat sich bei dem untersuchten Kollektiv kein Vorteil einer adjuvanten Denosumab-Gabe nachweisen lassen bei einer insgesamt inakzeptabel hohen Nebenwirkungsrate.

Gnant et al. präsentierten die Ergebnisse der ABCSG-18-Studie nach einer medianen Beobachtungsdauer von 73 Monaten 73 . Untersucht wurde der Einfluss von 60 mg Dmab (alle 6 Monate) vs. Placebo bei 3425 postmenopausalen, hormonrezeptorpositiven Frauen mit Mammakarzinom unter einer adjuvanten AI-Therapie mit insgesamt niedrigem Rezidivrisiko. Der primäre Endpunkt lag in der Zeit bis zur ersten klinischen, osteoporosebedingten Fraktur und wurde mit einer RR von 50% eindrucksvoll und deutlich früher als erwartet erreicht. Aufgrund der unerwartet schnellen und deutlichen Risikoreduktion von Frakturen wurde auf Rat des IDMC/SC den eingeschlossenen Patientinnen die Möglichkeit zur Entblindung eingeräumt, um ggf. von Placebo auf Dmab für einen Zeitraum von 3 Jahren (Open-Label-Phase) wechseln zu können. Hiervon machten 278 Frauen Gebrauch, wobei 252 dieser Frauen von Placebo zu Dmab wechselten. Aus diesem Grund konnte der sekundäre Endpunkt DFS (OS und BMFS wurden nicht vorgestellt) nur deskriptiv ausgewertet werden. Das mittlere Alter der Studienpopulation lag bei 64 Jahren, > 70% hatten ein invasiv duktales Mammakarzinom, T1–2, nodal-negativ, und wiesen G1–2-Tumoren auf. Alle Patientinnen waren hormonrezeptorpositiv, > 90% HER-2-positiv, wobei > 75% eine neo- bzw. adjuvante CHT erhielten.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 73 Monaten zeigte sich in Bezug auf den sekundären Endpunkt DFS in einer deskriptiven Analyse eine Hazard Ratio von 0,82 (0,69 – 0,98), p < 0,025 (Log Rank). Aufgrund der unerwartet hohen Frakturreduktion und der gewährten Option zum frühzeitigen Wechsel von Placebo auf Dmab erfolgte noch eine Reihe weiterer Analysen (z. B. unter Ausschluss der o. g. Frauen in der Cross-over-Gruppe), welche alle gleichsinnig die o. g. Risikoreduktion des DFS bestätigten. Dieses Ergebnis war am stärksten ausgeprägt, wenn weniger als 3 Monate zwischen Start der AI-Therapie und der Erstapplikation von Dmab lagen. Die Aufschlüsselung der DFS-Ereignisse ergab lediglich bei den nicht histologisch gesicherten Fernmetastasen (DFS) oder sekundären invasiven Karzinomen (kein Mammakarzinom) eine numerische Überlegenheit, während sich in Bezug auf Lokalrezidive, DCIS, kontralaterale Mammakarzinome und histologisch gesicherte Fernmetastasen (DFS) keine Unterschiede zwischen Dmab und Placebo zeigten. Bezüglich der Nebenwirkungen gab es keine signifikanten Gruppenunterschiede 73 . In der ABCSG-18 kam es zu keinem Fall einer Kieferosteonekrose (ONJ) oder atypischen Femurfrakturen (AFF). Zusammenfassend zeigte die ABCSG-18-Studie neben der bereits veröffentlichten signifikanten Reduktion von osteoporosebedingten klinischen Frakturen eine Verbesserung des DFS auf. Diese Überlegenheit war besonders in Bezug auf nicht histologisch gesicherte Fernmetastasen (DFS) sowie sekundäre invasive Karzinome (kein Mammakarzinom) nachweisbar.

Auf den ersten Blick scheinen diese Studien vollkommen gegensätzliche Ergebnisse aufzuzeigen. Es zeigen sich jedoch deutliche Unterschiede in den Einschlusskriterien der beiden Studien. Während in der D-CARE-Studie prä- und postmenopausale Frauen mit hohem Rezidivrisiko eingeschlossen wurden, wurden in der ABCSG-18-Studie lediglich postmenopausale Frauen mit niedrigem Rezidivrisiko eingeschlossen. Des Weiteren erfolgte in D-CARE eine dosisdichte Applikation von 120 mg Dmab, während in der ABCSG-18-Studie lediglich 60 mg alle 6 Monate zum Einsatz kamen. Beide Studien haben relevante Protokollveränderungen erfahren – aufgrund der niedrigen Rezidivrate in der D-CARE-Studie sowie der unerwartet hohen Fraktursenkung in der ABCSG-18-Studie. Trotz all der oben beschriebenen studienspezifischen Unterschiede ist die deutliche Diskrepanz der Studienergebnisse nach wie vor überraschend und nicht zu erklären. Auf der Basis der D-CARE-Studie kann der adjuvante Einsatz von 120 mg Dmab, insbesondere aufgrund des hohen Nebenwirkungsspektrums, derzeit nicht empfohlen werden. Bei postmenopausalen Frauen unter AI-Therapie ist der frakturreduzierende Effekt von 60 mg Dmab alle 6 Monate unbestritten. Auf der Basis der ABCSG-18-Studie kann hier auch von einem positiven Effekt auf das DFS ausgegangen werden.

Das frühe Mammakarzinom – die Behandlung der HER2-positiven Patientin

Das Überleben von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom mit einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie ist vergleichbar 74 . Aber heute wird der neoadjuvanten Chemotherapie häufig der Vorzug gegeben, wenn eine klare Indikation für eine postoperative Chemotherapie gegeben ist. Es konnte in mehreren Studien insbesondere bei HER2-positiven und triple-negativen Tumoren gezeigt werden, dass die pathologische Komplettremission (pCR) ein guter Surrogatmarker für die Prognose ist 75 ,  76 ,  77 . Die Wahl der optimalen neoadjuvanten Therapie bei HER2-positiven Tumoren ist derzeit Gegenstand intensiver klinischer Forschung. Nach den bahnbrechenden Ergebnissen mit Trastuzumab in der Adjuvanz und Neoadjuvanz ist die HER2-spezifische Therapie der Standard. Aber welches sind die optimalen Kombinationspartner? In der Neosphere-Studie zeigte die duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab in Kombination mit Chemotherapie eine signifikant höhere pCR im Vergleich zu Trastuzmab alleine 78 . Bei kleineren Tumoren, bei fehlendem Lymphknotenbefall und bei „triple-positiven Tumoren“ (ER+/PR+/HER2+) werden jedoch auch andere Therapiekonzepte im Sinne einer Deeskalation zur Verringerung der Toxizität diskutiert.

In der Phase-II-Studie PerELISA wurde eine Kombination von Trastuzumab, Lapatinib und Letrozol bei HER2-positiven Patientinnen in einem adaptiven Design geprüft 79 . Die Patientinnen erhielten zunächst eine 2-wöchige Therapie mit Lapatinib, anschließend erfolgte eine Re-Biopsie zur Evaluation von Ki-67. Patientinnen, die einen Abfall von Ki-67 von mehr als 20% hatten, erhielten anschließend eine Kombination von Lapatinib, Trastuzumab und Pertuzumab für 5 Zyklen. Patientinnen ohne Ki-67-Abfall wurden mit Trastuzumab, Pertuzumab und Paclitaxel behandelt. 44 von 64 Patientinnen (69%) zeigten nach 2 Wochen ein Ki-67-Ansprechen und wurden nach Therapie mit Lapatinib, Trastuzumab und Pertuzumab operiert. Die pCR-Rate dieser Gruppe betrug 20,5% (9 Patientinnen). Die pCR-Rate war signifikant höher in der intrinsischen Subtypgruppe „HER2 enriched“ als in anderen Subtypen (45,5 vs. 13,8%, p = 0,042) 79 . Der intrinsische Subtyp korrelierte auch mit der Ki-67-Antwort. Somit erreichte die PerELISA-Studie das Haupt-Zielkriterium, in dem eine chemotherapiefreie Behandlung im adaptiven Design ein hohes Ansprechen zeigte.

Auf der Suche nach prädiktiven Biomarkern ist insbesondere der intrinsische „HER2 enriched“ (HER2-E) Subtyp im Fokus. In einer retrospektiven Analyse wurden diesbezüglich die beiden neoadjuvanten Studien PAMELA und TBCRC006 untersucht 80 . Alle Patientinnen erhielten eine neoadjuvante Therapie mit Lapatinib und Trastuzumab, hormonrezeptorpositive Patientinnen zusätzlich Letrozol oder Tamoxifen 80 . 65% der Patientinnen waren in der HER2-E-Subgruppe, wobei die pCR in dieser Gruppe signifkant höher war im Vergleich zu den anderen Subgruppen (35,1 vs. 9,9%). Eine positive Korrelation zur pCR zeigte sich außerdem in der HER2-high-Gruppe (36,1 vs. 8,2%) 80 . Die Kombination beider Biomarker identifizierte nahezu 50% aller Patientinnen, die eine pCR mit einer zielgerichteten Therapie erreichten. Diese Biomarker müssen allerdings noch in prospektiv randomisierten Studien überprüft werden.

Während einerseits die APHINITY-Studie den Einsatz der dualen Therapie mit Pertuzumab und Trastuzumab bei Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom und hohem Risiko bestätigt hat 81 , laufen weiterhin Bestrebungen, eine Deeskalation der Therapie zu erreichen. So wurde im Rahmen der APT-Studie der Einsatz von Trastuzumab mit einer 12-wöchigen Monotherapie mit Paclitaxel untersucht, und zeigte im nodal-negativen Kollektiv mit einer Tumorgröße unter 3 cm ein krankheitsfreies Überleben (DFS) von 93,3% nach 7 Jahren 82 ,  83 . Eine weitere wesentliche Fragestellung der Deeskalation wie auch des klinischen Alltags ist der Einsatz von Trastuzumab komplett ohne Chemotherapie – insbesondere bei älteren Patientinnen mit Komorbiditäten. Bisher lag hierzu keine ausreichende Datenlage vor. Im Rahmen der RESPECT-Studie wurden 275 70 – 80-jährige Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom ab einer Tumorgröße von 5 mm zur Therapie mit Trastuzumab mono oder in Kombination mit Chemotherapie nach Wahl des Arztes randomisiert 84 . Das mediane Alter war 73,5 Jahre. Das 3-Jahres-DFS lag bei 94,8% in der Kombinationsgruppe und 89,2% in der Monotherapiegruppe (HR 1,42 [95%-KI 0,68 – 2,95]; p = 0,35). Die Autoren schlussfolgerten aber, dass die geringe Anzahl an Ereignissen (18 vs. 12) die exakte Evaluierung der Monotherapie deutlich einschränkt. Allerdings berechneten sie, dass durch den Verzicht auf eine Chemotherapie die Lebenserwartung nach 3 Jahren lediglich um einen Monat reduziert wird und dies somit eine adjuvante Option für die ältere Patientin darstellen kann 84 .

Zahlreiche Studien untersuchten zudem die Option der verkürzten Trastuzumab-Therapie, um sowohl Toxizitäten als auch Kosten zu reduzieren, nachdem im Rahmen der HERA-Studie für eine 2-jährige Therapie mit Trastuzumab kein Benefit im Vergleich zur 1-jährigen Therapie gezeigt werden konnte 85 . Bisherige Studien, wie die SOLD-Studie (9 Wochen Trastuzumab), die PHARE-Studie (6 Monate Trastuzumab) oder auch die ShortHer-Studie (9 Wochen Trastuzumab) konnten eine Nichtunterlegenheit der verkürzten Anti-HER2-Therapie nicht bestätigen 86 ,  87 . Im Rahmen der multizentrischen Phase-III-Studie PERSEPHONE wurde die Nichtunterlegenheit einer 6-monatigen Therapie im Vergleich zu 12 Monaten an einem großen Kollektiv mit 4089 Patientinnen erneut untersucht 88 . Es konnten Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom und Indikation zur Chemotherapie bis zum 10. Zyklus Trastuzumab eingeschlossen werden. Nach einem medianen Follow-up von 5,4 Jahren zeigte sich kein signifikanter Unterschied beim 4-Jahres-DFS (89,4 vs. 89,8%, HR 1,07 [95%-KI 0,93 – 1,24]). Auch in Bezug auf das Gesamtüberleben konnte die Nichtunterlegenheit der verkürzten Therapie bestätigt werden (93,8 vs. 94,8%, HR 1,14 [95%-KI 0,95 – 1,37]) 88 . Zudem war ein vorzeitiges Therapieende aufgrund einer Kardiotoxizität signifikant reduziert (4 vs. 8%, p < 0,0001). In den Subgruppenanalysen zeigten sich allerdings Kollektive, die von der 12-monatigen Therapie profitieren, nämlich östrogenrezeptornegative Patientinnen, solche, die eine reine taxanhaltige Chemotherapie erhielten, Patientinnen, die mit einer neoadjuvanten Therapie behandelt wurden, und Patientinnen mit synchroner Trastuzumab-Gabe ( Abb. 1 ).

Abb. 1View larger versionAbb. 1.  Geplante Subgruppenanalysen im Rahmen der PERSEPHONE-Studie in Bezug auf das rückfallfreie Überleben (DFS), modifiziert nach 88 .

Prognose- und Prädiktivmarker

Die Verbesserung der Vorhersage der Prognose von Mammakarzinompatientinnen hat die Wissenschaft schon seit einiger Zeit beschäftigt. Neben der Verbesserung der Prognoseprädiktion durch Prädiktionsmodelle 89 ,  90 war insbesondere die Einführung von Multigentests einer der großen Fortschritte der letzen beiden Jahrzehnte 91 ,  92 ,  93 ,  94 ,  95 ,  96 ,  97 ,  98 .

Kürzlich konnten Langzeitdaten zum prognostischen und prädiktiven Wert eines 21-Gen-Expressionsassays (Oncotype DX Recurrence Sore) beim hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen, nodal-negativen Mammakarzinom wurden im Rahmen der TAILOR-X-Studie präsentiert werden 93 . Bislang war aus früheren Analysen bekannt, dass das Testverfahren den prognostischen Wert für das Rückfallrisiko in einem Niedrigrisikokollektiv (Recurrence Score/RS 0 – 10) bei alleiniger endokriner Therapie sowie den prädiktiven Wert bei Patientinnen mit einem hohen Risiko (größer/gleich 26) nach einer Chemotherapie abbilden kann 94 . In der prospektiv-randomisierten Studie wurden aktuell die Daten für das mittlere Risikokollektiv vorgestellt (RS 11 – 25): Im randomisierten Vergleich erfolgte die Applikation einer endokrinen vs. chemoendokrinen Therapie bei diesen Patientinnen (zwischen 18 und 75 Lebensjahren). Der primäre Endpunkt wurde als Invasive Disease-Free Survival (iDFS) definiert, die Studie war konzipiert, um eine potenzielle Nichtunterlegenheit einer alleinigen endokrinen Therapie aufzuzeigen. Insgesamt konnten die Datensätze von 10 253 Patientinnen ausgewertet werden. Von diesen zeigten 6711 (65,5%) einen RS zwischen 11 und 25. Es zeigten sich 836 DFS-Events nach einem Follow-up von 90 Monaten. In der Gruppe der alleinig endokrin therapierten Patientinnen betrug das iDFS 83,3% und in der Gruppe der sequenziell chemoendokrin therapierten Patientinnen 84,3%: Die Gabe einer alleinigen endokrinen Therapie war in den Analysen und in der Intention-to-treat-(ITT-)Gruppe gegenüber der kombinierten Applikation einer chemo- und endokrinen Therapie hinsichtlich des iDFS somit nicht unterlegen (HR 1,08, 95%-KI 0,94, 1,24, p = 0,26) 93 . Die Gabe einer alleinigen endokrinen Therapie war ebenfalls nicht unterlegen für weitere Endpunkte wie Distant Recurrence-Free Interval (DRFI; HR 1,03, p = 0,80), Recurrence-Free-Interval (RFI; HR 1,12; p = 0,28) und das Gesamtüberleben (OS, HR 0,97, p = 0,80) bei Patientinnen mit einem Alter über 50 und einem RS von 11 – 25 und bei Patientinnen jünger als 50 mit einem RS von 11 – 15. Auch wenn dieser randomisierte Vergleich durch die Darstellung der Langzeitdaten der Intermediärgruppe Hinweise auf die Planung einer endokrinen oder chemoendokrinen Therapie gibt, sollten in der klinischen Routine zunächst die klassischen (pathologischen) prognostischen und prädiktiven Faktoren für die Therapieplanung im Vordergrund stehen.

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Fig. 1.

 Planned subgroup analyses in the PERSEPHONE study in respect of disease-free survival (DFS), modified after 88 .

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Abb. 1.

 Geplante Subgruppenanalysen im Rahmen der PERSEPHONE-Studie in Bezug auf das rückfallfreie Überleben (DFS), modifiziert nach 88 .

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