Geburtshilfe und Frauenheilkunde

Geburtshilfe Frauenheilkd. 78(3): 237-245

Update Breast Cancer 2018 (Part 1) – Primary Breast Cancer and Biomarkers

Florin-Andrei Taran, Andreas Schneeweiss, Michael P. Lux, Wolfgang Janni, Andreas D. Hartkopf, Naiba Nabieva, Friedrich Overkamp, Hans-Christian Kolberg, Peyman Hadji, Hans Tesch, Achim Wöckel, Johannes Ettl, Diana Lüftner, Markus Wallwiener, Volkmar Müller, Matthias W. Beckmann, Erik Belleville, Diethelm Wallwiener, Sara Y. Brucker, Peter A. Fasching, Tanja N. Fehm, Florian Schütz

1. Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany

2. National Center for Tumor Diseases, Division Gynecologic Oncology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany

3. Department of Obstetrics and Gynecology, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany

4. Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany

5. Department of Gynecology and Obstetrics, Ulm University Hospital, Ulm, Germany

6. OncoConsult Hamburg GmbH, Hamburg, Germany

7. Department of Gynecology and Obstetrics, Marienhospital Bottrop, Bottrop, Germany

8. Department of Bone Oncology, Nordwest Hospital, Frankfurt, Germany

9. Oncology Practice at Bethanien Hospital Frankfurt, Frankfurt, Germany

10. Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Würzburg, Würzburg, Germany

11. Department of Obstetrics and Gynecology, Klinikum rechts der Isar, Technical University of Munich, Munich, Germany

12. Charité University Hospital, Berlin, Campus Benjamin Franklin, Department of Hematology, Oncology and Tumour Immunology, Berlin, Germany

13. Department of Gynecology, Hamburg-Eppendorf University Medical Center, Hamburg, Germany

14. ClinSol GmbH & Co KG, Würzburg, Germany

15. Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany

Correspondence/Korrespondenzadresse Peter A. Fasching, MD Erlangen University HospitalDepartment of Gynecology and ObstetricsComprehensive Cancer Center Erlangen EMNFriedrich Alexander University of Erlangen–NurembergUniversitätsstraße 21 – 2391054 ErlangenGermanypeter.fasching@uk-erlangen.de

DOI: 10.1055/s-0044-101613

Published in print: March 2018

Published online: 21 March 2018

Abstract

This summary provides an overview of how new therapies or new aspects of established therapies relate to the latest findings. Neoadjuvant therapy, local therapy, new aspects of systemic therapy, and prognostic and predictive factors are presented. In the neoadjuvant setting, the association between pathological complete response (pCR) and prognosis is still of interest as is the identification of new molecular predictors for new therapies such as CDK4/6 inhibitors. As regards surgical treatment, the target is still to reduce the aggressiveness of surgery. To achieve this, a better understanding particularly of ductal carcinoma in situ is required. With regard to systemic therapy, more data on the best combinations and therapy sequences for existing therapies is available. Finally, the use of prognostic and predictive factors may help to avoid overtreatment and ensure that patients only receive therapies which have been shown to be effective for their specific condition and have fewer side effects.

Introduction

In recent decades a number of major medical advances have improved the treatment of primary breast cancer 1 ,  2 ,  3 . Particularly the attempts to create targeted therapies for molecular subgroups appear to be very promising; the goal is to be as effective as possible while keeping side effects to a minimum and only treating patients who will actually benefit from a specific therapy. A few studies carried out in an adjuvant setting and which included tens of thousands of patients were unable to show a prognostic benefit, indicating that there is still a long way to go. A better understanding of prognostic and predictive factors would be useful to plan new intelligent studies.

The basic treatment approaches for primary breast cancer and the prognostic and predictive factors based on recently published studies and on data presented at recent conferences (including the San Antonio Breast Cancer Symposium 2017) are discussed in more detail below.

Neoadjuvant Therapy of Primary Breast Cancer

Neoadjuvant therapy has become the standard therapy to treat early breast cancer in certain patient groups 4 , although numerous issues are still being investigated in ongoing studies, including the issue of predictive markers 5 ,  6 , the choice of the right chemotherapy, and the integration of biological therapies 2 ,  7 . A recently published meta-analysis which compared patients who received neoadjuvant therapy with patients who received adjuvant therapy was able to show that overall survival did not differ between groups and that neoadjuvant therapy offered results equal to those for adjuvant therapy. However patients who underwent neoadjuvant therapy based on historic criteria appear to have a higher risk of local recurrence if they undergo breast-conserving therapy (BCT) 8 , although it is not clear whether these findings are transferable to patients treated in accordance with the most recent criteria.

Predictive factors for anti-HER2 therapy in the neoadjuvant setting

In a recent analysis of the NeoALTTO trial which reported that the pathological complete response (pCR) rate almost doubled following the addition of lapatinib to trastuzumab, the question of predicting the pCR and event-free survival (EFS) based on CNAs (copy number alterations) was investigated. The results were not surprising as it is the reason why HER2 expression has a higher impact on pCR than its amplification. The higher genomic instability of hormone receptor-positive tumors predicts the higher pCR rate. No specific gene or gene region was identified which would allow EFS to be predicted 9 . New findings on the association between pCR and invasive event-free survival (iDFS) are also available from another study, the CALBG 40601 trial, which looked at a combination of lapatinib and trastuzumab in the neoadjuvant setting. Although the addition of lapatinib only had a marginal impact on pCR, the study found a significant benefit with regard to iDFS. Patients classified as luminal A had the most favorable prognosis. Immune activation as measured by an RNA signature was found to be an independent predictive factor for both pCR and iDFS 10 .

Association between pCR and prognosis

An analysis of the I-SPY2 platform trial which investigated the association between pCR and EFS and distant disease-free survival (DDFS) has provided an important data on prediction in the neoadjuvant setting, a topic which has been the subject of ongoing debates since the publication of two landmark articles 11 ,  12 . The analysis showed a significant association between pCR and the survival variables EFS and DDFS, which was present irrespective of the biological subtype or type of therapy. These data once again confirm that the decision by regulatory authorities in both the USA and Europe to take pCR as the endpoint for the expedited approval of new drugs was and is the right one 13 . This was also convincingly confirmed by a recently published analysis from the GeparSepto trial, which showed that the significant pCR benefit resulting from the substitution of weekly paclitaxel by weekly nab-paclitaxel (which had already been reported in 2016) has now also translated into a significant survival benefit 14 .

CDK4/6 inhibitors in the neoadjuvant setting

The neoadjuvant NeoMONARCH trial 15 ,  16 investigated a chemotherapy-free combination of the CDK4/6 inhibitor abemaciclib and the aromatase inhibitor anastrozole compared to either abemaciclib alone or anastrozole alone. The primary endpoint was a drop in Ki-67 as the parameter for proliferation activity after 14 days of therapy, with values determined by repeat punch biopsy. Both the abemaciclib combined with anastrozole and abemaciclib alone resulted in a stronger drop in Ki-67 compared to anastrozole alone. This was also found to be correlated with clinical response after 16 weeks, indicating that the combination of an aromatase inhibitor and a CDK4/6 inhibitor could be a promising option for neoadjuvant endocrine therapy. The most common side effect of abemaciclib was diarrhea with an incidence of 61.4%, although only 4.9% of cases had grade 3 diarrhea 17 .

Loco-regional Therapy of Primary Breast Cancer

More precise assessment of the role of resection margins

In breast-conserving surgery (BCT), complete removal of the tumor is the precondition for a low risk of local recurrence. But the question about the optimal resection margin is controversial and still debated. Both the current S3-guideline and the guideline of the American Society of Oncology (ASCO) consider resection to be sufficient if no tumor tissue is verifiable on the inked edge on the surface of the specimen (“no ink on tumor”) 18 . This view is primarily based on a meta-analysis from 2014 which included a total of 33 individual studies 19 . A more recent meta-analysis 20 , which included a total of 38 individual studies and data from more than 55 000 patients, confirmed that the rate of local recurrence depends on the resection status (R0, i.e. “no ink on tumor”: 3.8% vs. R1: 10.3%). However, compared to the findings of the previous meta-analysis, the rate of local recurrence appears to decrease as the margin increases: while the rate of local recurrence was 7.2% for resection margins of 0 – 2 mm, the rate of recurrence was only 3.6% for margins of 2 – 5 mm and 3.2% for margins > 5 mm. Based on the limited validity of retrospective meta-analyses more prospective studies will be needed to answer the question about the optimum resection margin in the context of the respective tumor biology, modern preoperative diagnostic procedures, and adjuvant systemic therapy.

Further decrease in aggressive axillary surgery probable

Since the results of the ASOG Z0011 trial, it is generally accepted that pT1c/pT2/cN0 patients who undergo breast-conserving surgery followed by radiotherapy should not undergo secondary axillary lymph node dissection (ALNE), even if a maximum of two sentinel lymph nodes are affected 21 . The IBCSG 23-01 trial, a prospective randomized study, investigated whether it was feasible to dispense with subsequent ALNE in patients with micro-metastasis (≥ 2 mm) in one or more sentinel lymph nodes 22 . After a median follow-up of 9.8 years, no difference was found with regard to disease-free or overall survival. The findings of the IBCSG 23-01 trial therefore confirm the results of the Z0011 study and the oncological safety of de-escalating axillary lymph node surgery.

Identification of DCIS patients for anti-hormone therapy

Estrogen is one of the mediators of tumor growth and metastasis. Anti-estrogen therapy, for example with letrozole, is known to stop tumor growth in invasive carcinoma 23 . But such data are not available for patients with ductal carcinoma in situ (DCIS), although the question of whether patients with DCIS should receive anti-hormone therapy and if so, which patients with DCIS should receive it, is currently being discussed. A recent single-arm phase-II trial (CALGB 40903) investigated outcomes after a 6-month therapy with letrozole in a preoperative setting in 55 patients with estrogen receptor-positive (≥ 1% positive cells in immunohistochemistry) DCIS 24 . The aim of the study was to identify those subgroups who would benefit most from systemic anti-hormone therapy. The selected dependent variable was a lesion with a diameter of between 1 and 7 cm, measurable with MRI. After 3 months of therapy, the average tumor volume as measured with MRI had decreased by 33% (37% volume reduction after 6 months). Moreover, over the course of treatment the expression of estrogen and progesterone receptors and concentrations of the proliferation marker Ki-67 in the tumor were also lower. The study shows that monitoring these biomarkers would offer an ideal basis for identifying patients who would respond to therapy.

New Aspects of Systemic Therapy for Primary Breast Cancer

In addition to developing new therapies and carrying out large therapeutic trials, new aspects of existing therapies are increasingly being investigated as they could help to optimize established therapy regimens, either through introducing prognostic or predictive factors, simplifying therapy regimens, or avoiding side effects.

Changes in Ki-67 concentrations as a predictive marker in anti-hormone therapy

The preliminary findings of the CALGB 40903 DCIS trial were already available for invasive breast cancer 25 ,  26 . The fact that treatment with aromatase inhibitors reduces Ki-67 levels after 2 weeks in certain patients begs the question whether the reduction measured after two weeks represents a predictive marker for the efficacy of the anti-hormone therapy. This question was investigated in the POETIC trial 27 . The trial randomized 4480 patients. One group received two weeksʼ treatment with an aromatase inhibitor prior to surgery, the other group did not receive preoperative therapy. Patients in both groups underwent biopsy two weeks before surgery to compare Ki-67 concentrations in the punch biopsy and at surgery. The study confirmed that the aromatase inhibitor down-regulated the expression of Ki-67 27 . The recurrence rate of patients in whom anti-hormone therapy was unable to down-regulate the expression of Ki-67 was approximately 20%. Given the magnitude of this figure it remains to be seen whether this form of testing is likely to prevail against multigene testing.

GnRH confirmed as ovarian protector during chemotherapy

As more and more patients with a good prognosis are identified, interest is increasingly focusing on the side effects of treatment. One of these side effects is the toxicity associated with chemotherapy and its impact on the ovaries of young women who want to have children. One strategy to minimize side effects consists of administering GnRH analogues simultaneously with chemotherapy. This administration is believed to protect the ovaries during chemotherapy. The data of 873 patients from 5 prospective randomized studies were included in a meta-analysis. The meta-analysis showed that the rate of chemotherapy-induced premature ovarian insufficiency was significantly lower in patients who were treated with GnRH analogues compared with women who did not receive GnRH analogues (14.1 vs. 30.9%). The pregnancy rate in the GnRH-treated group was also significantly higher (10.3 vs. 5.5%) 28 . The investigated prognostic parameters showed no differences between the two groups, indicating that oncological safety did not appear to be compromised by the additional administration of GnRH analogues.

In view of these findings, predictors that show which women have a particularly high risk of chemotherapy-induced premature ovarian insufficiency could be useful when deciding whether to administer additional treatment with a GnRH analogue. Potential predictors currently being discussed include anti-Müllerian hormone (AMH) 29 or genetic germline cell variants associated with age at menarche and menopause 30 ,  31 ,  32 ,  33 .

Increasing the dose density in adjuvant chemotherapy reduces the rate of recurrence and mortality

An EBCTCG meta-analysis of 21 000 patients from 16 randomized studies investigated the effect of increasing the dose density in adjuvant chemotherapy 34 . Irrespective of whether the dose density was increased by shortening the intervals between courses or by the simultaneous administration of anthracyclines and taxanes, an increased dose density significantly reduced the rate of recurrence and mortality.

Treatment of Primary Hormone Receptor-positive HER2-negative Breast Cancer

Ovarian suppression and aromatase inhibitors optimal for premenopausal patients?

The optimal anti-endocrine treatment for patients with primary breast cancer is still debated. The question here was whether treatment with an aromatase inhibitor and ovarian function suppression (OFS) is adequate to treat premenopausal, hormone receptor-positive patients or whether they should receive tamoxifen. The first analysis of the SOFT and TEXT trials ( Fig. 1 ) showed that breast cancer patients in all subgroups did not benefit from OFS 35 . After a follow-up of 8 years a more recent analysis was published. After the long observation period, a benefit of OFS in terms of recurrence-free survival and overall survival was demonstrated for premenopausal patients compared with patients who did not have OFS. In absolute terms, overall survival improved by 1.9% in the general patient population and by 4.2% in the group of patients who had a high risk of recurrence and received therapy with tamoxifen and OFS 36 . These data could be clinically relevant insofar as OFS could be offered to patients with a high risk of recurrence. In recent years, these patients were increasingly less likely to undergo OFS because of the inconsistent data and because no improvement in overall survival had been reported. The analysis with the longer follow-up was also able to confirm that treatment with an aromatase inhibitor combined with OFS resulted in a better prognosis than treatment with tamoxifen combined with OFS. The absolute improvement in recurrence-free survival was 4% 36 . Even greater effects were reported for the group of very young women and for the group treated with chemotherapy. However, this still did not translate into a benefit in terms of overall survival. Patients who undergo OFS require careful monitoring with regard to side effects. After one year, 19% of patients who had OFS terminated the treatment compared with 6% of patients who did not undergo OFS 36 .

Fig. 1View larger versionFig. 1.  Study design of the SOFT and TEXT trials 36 .

Is extended therapy with an aromatase inhibitor for 2 years after 5 years of anti-hormone therapy sufficient?

When treating postmenopausal patients with primary hormone receptor-positive breast cancer, studies were able to show that treatment with an aromatase inhibitor following 5 years of therapy with tamoxifen led to an improvement in recurrence-free survival 37 . The optimal duration of this so-called extended anti-hormone therapy is still a matter of debate 38 , particularly as the published data are inconsistent 38 ,  39 ,  40 ,  41 ,  42 . An Austrian study on this issue was recently published ( Fig. 2 ) 43 . The ABCSG-16 trial randomized 3494 postmenopausal patients with primary hormone receptor-positive breast cancer who had already undergone 5 yearsʼ treatment with tamoxifen or a sequence of tamoxifen and an aromatase inhibitor or an up-front aromatase inhibitor either into a therapy arm to receive an aromatase inhibitor for 2 years or a therapy arm to receive an aromatase inhibitor for 5 years. No differences were found between the two groups with regard to recurrence-free survival, overall survival, time to second primary cancer or time to contralateral breast cancer 43 . However, the rate of bone fractures was significantly higher in the group of patients who received an aromatase inhibitor for an additional 5 years (6 vs. 4%) 43 . These data support the suggestion that 2 years of extended therapy following 5 years of endocrine treatment should be sufficient to have an impact on prognosis. As the data remains inconsistent, a meta-analysis would be useful.

Fig. 2View larger versionFig. 2.  Study design of the ABCSG-16 trial 43 .

Treatment of Primary HER2-positive Breast Cancer

Duration of trastuzumab therapy – nothing has changed

The treatment of HER2-positive patients with early breast cancer includes the administration of trastuzumab over a total period of 12 months. The HERA trial showed that patients derived no additional benefit from extending the administration of trastuzumab to 24 months 44 . However, the duration of treatment has not been determined empirically. This therefore begged the question whether shorter treatment times might not be just as effective as the standard treatment time. The French PHARE trial carried out a non-inferiority study into the adjuvant administration of trastuzumab for a period of only 6 months compared to the standard therapy of 12 months but failed to show that 6 monthsʼ treatment was non-inferior 45 . However there were indications that the benefit of a 12-month treatment was largely limited to those patients who received trastuzumab sequentially with chemotherapy. The explanation for this could be that a synergy effect is created by the parallel administration of trastuzumab and taxanes 46 . The SOLE study 47 therefore set out to investigate whether, after receiving a short trastuzumab therapy of nine weeks in parallel to chemotherapy with docetaxel (3 cycles of 80 or 100 mg/m ² every three weeks), it would be possible to then dispense with further trastuzumab therapy. All patients additionally received anthracycline-based therapy with F600/E75/C600 and adjuvant radiotherapy and/or adjuvant endocrine therapy for at least 5 years, depending on the indication. A total of 2176 patients were included in the study. After a mean follow-up of 5 years, the primary endpoint (non-inferiority of 9 weeks treatment with trastuzumab with regard to disease-free survival) was not achieved (after 5 years, 90.5% of patients who received trastuzumab for 12 months were disease-free compared to only 88.0% of patients who received trastuzumab for 9 weeks; HR: 1.39; 90% CI: 1.12 – 1.72). Treatment with trastuzumab over a total of 12 months therefore remains the standard approach. Interesting, the subgroup analysis again appeared to show a synergy effect with regard to taxane-based chemotherapy: patients who received docetaxel at a dose of just 80 mg/m ² benefited most from the 12 month treatment. Further prospective studies are therefore required to investigate the optimal doses for taxane-based treatment when combined with HER2-targeted therapy.

Biosimilars of trastuzumab – the data is getting stronger

Now that the patent has expired, several biosimilars of trastuzumab are available for HER2-targeted therapies 2 . The molecular structure of these substances is not entirely identical to that of the original active agent. This means that, in contrast to classic generic drugs, more expensive approval procedures are required before these products will be generally available. A biosimilar should not show any significant clinical difference in terms of quality, efficacy and safety compared to the original active ingredient. In a randomized double-blinded study, the biosimilar ABP-980 was compared with the original trastuzumab to treat patients with early, non-metastatic, HER2-positive breast cancer. The study consisted of a neoadjuvant phase (4 cycles combined with paclitaxel) and an adjuvant phase (continuation of the HER2-targeted therapy for up to one year). The data for the neoadjuvant phase were already presented at the 2017 ESMO conference; no differences were found with regard to efficacy (pCR rate) and safety 48 . The safety data for the adjuvant phase was presented at the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium 49 . Once again, no significant differences were found compared to trastuzumab; cardiac toxicity in particular (the incidence of decreased left ventricular ejection fraction was 1 – 3%) was similar for all therapy arms of the study. It is expected that biosimilars will play an increasingly important role in clinical practice in future. However it is not currently clear which preparations will reach the market, because some pharmaceutical companies are currently involved in patent infringement proceedings against one another 50 .

Prognostic and Predictive Factors

Prognostic and predictive factors are necessary to estimate the prognosis of patients and assess the efficacy of the therapy 51 ,  52 . Several approaches are used in the adjuvant setting to identify patients with an excellent prognosis who do not require chemotherapy. The most advanced approach is to analyze the gene expression of between 10 and 100 genes 53 ,  54 . But research into using germline and tumor mutations or using the presence of circulating tumor cells or circulating nucleic acids from the tumor as biomarkers is becoming increasingly important 51 ,  55 .

Circulating tumor cells as prognostic markers in long-term follow-up

One prognostic factor that has already been described in the literature is based on the detection of circulating tumor cells (CTCs) in blood prior to adjuvant or neoadjuvant therapy using the CellSearch ® CTC test 56 ,  57 ,  58 . Assessing the risk of recurrence several years after primary therapy is clinically relevant as the findings can be used to guide decision-making on whether adjuvant endocrine therapy should continue after more than 5 years have passed. The results of a recently published study are important in this context 59 . The blood of 546 patients from a clinical study into adjuvant chemotherapy (E5103) was examined once for CTCs. The median time between inclusion in the study and blood collection was 5.2 years. At least one CTC was detected in 4.9% of patients. In a multivariate analysis adjusted for clinical risk factors, patients in whom CTCs were detected had an 18.3 times higher risk of recurrence. These results underscore the biological relevance of CTCs even in the non-metastatic setting, although the findings were not compared with results obtained using classic tumor markers. The findings support the results of the SUCCESS A trial 60 which reported that determination of CTCs 2 years after the primary diagnosis offered prognostic information for the course of disease after 2 years.

Germline mutations as prognostic and predictive markers

Increasing attention is also being paid to germline mutations of patients with breast cancer. A prognostic or predictive significance has been established for some genetic variants 61 ,  62 ,  63 ,  64 ,  65 ,  66 ,  67 ,  68 ,  69 . There is relatively detailed data on the prognostic importance of BRCA1 and BRCA2 mutations for certain groups of patients. The recently published POSH study followed up almost 3000 patients with primary breast cancer who developed breast cancer before the age of 40 years and tested them for BRCA1 and BRCA2 mutations 70 . This study found no difference in survival between groups. These data could have implications for clinical procedures in terms of the surgical treatment of these patients, as the diagnosis would provide enough time to counsel affected women about prophylactic surgery of the contralateral side 71 . A PARP inhibitor has already been approved specifically to treat patients with a BRCA1 or BRCA2 mutation 72 . The PRAEGNANT network in Germany has recently reported on the mutation frequency of BRCA1 and BRCA2 and other panel genes and estimated the relevance of these findings for therapy under “real world” conditions 73 . The germline DNA of 1462 patients with metastatic breast cancer was investigated. A germline mutation in one of the panel genes was identified in 8.4% of cases. The most common mutations were found in genes in the BRCA2, CHEK2, BRCA1, PALB2 and ATM regions. The highest rate of mutations was found in patients with triple-negative and luminal B-like tumors. Patients with mutations had a poorer prognosis compared to the overall patient cohort.

Conclusion

The data presented here offers a good summary of current developments and shows that more and more new therapies are being developed to treat special subgroups and are combined with the use of biomarkers. The second part of this update 74 will provide a summary of recent developments in metastatic breast cancer, supportive therapy, quality of life and prevention.

Acknowledgements

This work was partly the result of funding received from Riemser and the PRAEGNANT study network, neither of which had any involvement in compiling this manuscript. The authors alone are responsible for the contents of this paper.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firma Riemser und des PRAEGNANT Netzwerks, die keinen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskriptes hatten. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

Footnotes

Conflict of Interest/Interessenkonflikt F.-A. T. received honoraria from AstraZeneca, Genomic Health and Novartis. A. D. H. received honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene and Pfizer. N. N. received consultancy honoraria from Janssen-Cilag and travel support from Novartis. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, Celgene, TEVA, AstraZeneca, Novartis, Roche, and MSD. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche and Genomic Health. P. H. received honoraria, unrestricted educational grants and research funding from Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. P. A. F. received honoraria from Roche, Pfizer, Novartis and Celgene. His institution conducts research for Novartis. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, TEVA, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, TEVA and travel support from Celgene, Pfizer, TEVA and Pierre Fabre. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac and Eisai. M. W. received speaker honoraria from AstraZeneca, Celgene and Novartis. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo and Eisai. E. B. received honoraria from Novartis, Riemser and Hexal for consulting and clinical research management activities. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. J. received honoraria and research grants from Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daichi, Tesaro. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, Novartis and Pfizer.

F.-A. T. hat Honorare von AstraZeneca, Genomic Health und Novartis erhalten. A. D. H. hat Honorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene und Pfizer erhalten. N. N. hat Beraterhonorare von Janssen-Cilag und Reisekostenzuschüsse von Novartis erhalten. F. O. hat Sprecher- und Beraterhonorare von Amgen, Celgene, TEVA, AstraZeneca, Novartis, Roche und MSD erhalten. H.-C. K. hat Honorare von Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche und Genomic Health erhalten. P. H. hat Honorare, nicht zweckgebundene Fortbildungszuschüsse und Forschungsförderung von Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche erhalten. P. A. F. hat Honorare von Roche, Pfizer, Novartis und Celgene erhalten. Sein Institut führt Forschungen für Novartis aus. H. T. hat Honorare von Novartis, Roche, Celgene, TEVA, Pfizer und Reisekostenzuschüsse von Roche, Celgene und Pfizer erhalten. J. E. hat Honorare von Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, und TEVA und Reisekostenzuschüsse von Celgene, Pfizer, TEVA und Pierre Fabre erhalten. M. P. L. hat an Beratungsgremien für AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health und Roche teilgenommen und hat Vortragshonorare von Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac und Eisai erhalten. M. W. hat Sprecherhonorare von AstraZeneca, Celgene und Novartis erhalten. V. M. hat Sprecherhonorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag und Beraterhonorare von Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo und Eisai erhalten. E. B. hat Honorare von Novartis, Riemser und Hexal für Beratertätigkeiten und klinisches Forschungsmanagement erhalten. A. S. hat Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH erhalten. W. J. hat Honorare und Forschungsstipendien von Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daichi und Tesaro erhalten. F. S. hat an Beratergremien für Novartis, Amgen und Roche teilgenommen und Vortragshonorare von Roche, Novartis und Pfizer erhalten.

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Update Mammakarzinom 2018 (Teil 1) – primäres Mammakarzinom und Biomarker

Zusammenfassung

In dieser Übersichtsarbeit wird dargestellt, wie neue Therapien oder neue Aspekte etablierter Therapien in Zusammenhang mit neuesten, aktuellen Erkenntnissen stehen. Neoadjuvanz, Lokaltherapie, neue Aspekte der Systemtherapie und Prognose- sowie Prädiktivfaktoren werden beleuchtet. In der Neoadjuvanz ist nach wie vor der Zusammenhang zwischen pCR und Prognose von Interesse, ebenso wie neue molekulare Prädiktoren für neue Therapien wie CDK4/6-Inhibitoren zu identifizieren. Bei der operativen Behandlung wird weiter nach einer Reduktion der Aggressivität gestrebt. Insbesondere das duktale Carcinoma in situ muss dafür noch besser verstanden werden. Bei den Systemtherapien wächst die Datenlage zum Verständnis der besten Kombinationen und Therapieabläufe für bestehende Therapieverfahren. Letztendlich muss mithilfe von Prognose- und Prädiktivfaktoren vermieden werden, dass Übertherapien stattfinden und nur die Patientin spezifische Therapien erhält, welche bei dieser individuellen Patientin eine nachgewiesene Wirksamkeit mit wenig Nebenwirkungen haben.

Einführung

Die Behandlung des primären Mammakarzinoms konnte in den letzten Jahrzehnten durch verschiedene medizinische Fortschritte verbessert werden 1 ,  2 ,  3 . Insbesondere der Versuch, Therapien zielgerichtet für molekulare Subgruppen zu erstellen, ist vielversprechend, die Effektivität möglichst hoch und die Nebenwirkungsrate möglichst gering zu halten, und dabei nur die Patientinnen zu behandeln, die von einer bestimmten Therapie profitieren. Dass hier jedoch noch großer Verbesserungsbedarf im Bereich der Therapieentwicklung besteht, zeigen einige Studien in der adjuvanten Situation, die Zehntausende von Patientinnen einschließen, jedoch keinen Prognosevorteil herausarbeiten konnten. Ein besseres Verständnis von Prognose- und Prädiktivfaktoren könnte dabei helfen, neue und intelligente Studien zu planen.

Im Folgenden sollen die Grundlagen für die Behandlung des primären Mammakarzinoms und für Prognose- und Prädiktivfaktoren anhand neuer, publizierter Studien sowie auf aktuellen Kongressen vorgestellter Daten (u. A. San Antonio Breast Cancer Symposium 2017) näher erläutert werden.

Neoadjuvante Therapie des primären Mammakarzinoms

Die neoadjuvante Therapie ist für einige Patientinnengruppen inzwischen ein Standard in der Therapie des frühen Mammakarzinoms 4 , wobei noch zahlreiche Fragen Gegenstand von laufenden Untersuchungen sind wie zum Beispiel die Frage prädiktiver Marker 5 ,  6 , die Auswahl der richtigen Chemotherapie und die Integration von biologischen Therapien 2 ,  7 . Eine kürzlich publizierte Metaanalyse, die Patientinnen mit neoadjuvanter und adjuvanter Therapie verglichen hatte, konnte zeigen, dass das Gesamtüberleben nicht unterschiedlich und die Therapie der adjuvanten Therapie gleichzustellen ist. Jedoch scheinen Patientinnen, die nach historischen Kriterien neoadjuvant behandelt wurden, bei brusterhaltender Therapie (BET) ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko zu haben 8 , wobei nicht klar ist, ob sich diese Ergebnisse auf nach aktuellen Kriterien behandelte Patientinnen übertragen lassen.

Prädiktive Faktoren für eine Anti-HER2-Therapie in der Neoadjuvanz

In einer aktuellen Analyse der NeoALTTO-Studie, die fast eine Verdoppelung der pCR-Rate durch die Hinzunahme von Lapatinib zu Trastuzumab gezeigt hatte, wurde die Frage der Vorhersage der pCR und auch des Event-freien Überlebens (EFS) durch CNAs (copy number alterations) untersucht. Die Ergebnisse waren nicht überraschend, denn so hat beispielsweise die Expression von HER2 einen höheren Einfluss auf die pCR als dessen Amplifikation. Eine höhere genomische Instabilität sagte bei hormonrezeptorpositiven Tumoren eine höhere pCR-Rate vorher. Es konnte kein Gen oder eine Genregion identifiziert werden, die eine Vorhersage des EFS erlaubte 9 . Auch für eine weitere Studie, die sich mit der Kombination von Lapatinib und Trastuzumab in der Neoadjuvanz beschäftigte, die CALBG 40601, liegen aktuelle Ergebnisse zum Zusammenhang von pCR und invasivem rückfallfreien Überleben (iDFS) vor. Obwohl die Hinzunahme von Lapatinib nur einen marginalen Einfluss auf die pCR hatte, zeigt sich ein signifikanter Benefit bezüglich des iDFS. Die günstigste Prognose hatten Patientinnen, die als Luminal A klassifiziert wurden. Ein unabhängiger prädiktiver Faktor sowohl für die pCR als auch iDFS ist die Immunaktivierung, gemessen durch eine RNA-Signatur 10 .

Zusammenhang zwischen pCR und Prognose

Einen weiteren wichtigen Beitrag zur Frage der Prädiktion im Rahmen der Neoadjuvanz leistete eine Auswertung der Plattform-Studie I-SPY2, in der der Frage nach dem Zusammenhang zwischen pCR und EFS sowie des fernmetastasenfreien Überlebens (DDFS) nachgegangen wurde, welcher seit den beiden Landmark-Publikationen Gegenstand andauernder Diskussionen ist 11 ,  12 . Hier konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen pCR und den Überlebensvariablen EFS und DDFS gezeigt werden, welcher unabhängig vom biologischen Subtyp oder der durchgeführten Therapie war. Diese Daten bestätigen einmal mehr, dass die Entscheidung der Zulassungsbehörden sowohl in den USA als auch Europa, die pCR als Endpunkt für eine beschleunigte Zulassung von neuen Medikamenten anzusehen, richtig war und ist 13 . Bestätigt wurde dies auch noch einmal eindrücklich durch eine kürzlich vorgestellte Analyse der GeparSepto-Studie, die zeigen konnte, dass der signifikante pCR-Vorteil, den der Austausch von wöchentlichem Paclitaxel durch wöchentliches nab-Paclitaxel bewirkte und der bereits 2016 publiziert wurde, nun auch in einen signifikanten Überlebensvorteil übertragen wurde 14 .

CDK4/6-Inhibitoren in der Neoadjuvanz

Die neoadjuvante Studie NeoMONARCH 15 ,  16 untersuchte eine chemotherapiefreie Kombination aus dem CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib und dem Aromatasehemmer Anastrozol im Vergleich zu entweder Abemaciclib alleine oder Anastrozol alleine. Primärer Endpunkt war der Abfall des Ki-67 als Parameter der Proliferationsaktivität nach 14 Tagen Therapie, bestimmt durch eine erneute Stanzbiopsie. Dabei zeigte sich ein stärkerer Abfall sowohl durch die Kombination als auch durch Abemaciclib alleine im Vergleich zu Anastrozol. Dies korrelierte auch mit dem klinischen Ansprechen nach 16 Wochen, sodass die Kombination aus einem Aromatasehemmer und einem CDK4/6-Inhibitor als vielversprechende Option für die neoadjuvante endokrine Therapie betrachtet werden darf. Häufigste Nebenwirkung von Abemaciclib war Durchfall mit 61,4%, wobei nur 4,9% Grad 3 erreichten 17 .

Lokoregionäre Therapie des primären Mammakarzinoms

Rolle des Resektionsabstands genauer beschrieben

Bei der BET ist die komplette Entfernung des Tumors Voraussetzung für ein niedriges Lokalrezidivrisiko. Die Frage nach dem optimalen Randabstand wird allerdings nach wie vor kontrovers diskutiert. Sowohl die aktuelle S3-Leitlinie als auch die Leitlinie der American Society of Oncology (ASCO) erachten die Resektion als ausreichend, wenn kein Tumorgewebe am Schnittrand nachweisbar ist („no ink on tumor“) 18 . Hintergrund für dieses Vorgehen ist insbesondere eine Metaanalyse aus 2014, die 33 Einzelstudien umfasst 19 . Im Rahmen einer erneuten Metaanalyse 20 , bei der insgesamt 38 Einzelstudien und Daten von über 55 000 Patienten berücksichtigt wurden, bestätigt sich, dass die Lokalrezidivrate vom Resektionsstatus abhängt (R0, d. h. „no ink on tumor“: 3,8% vs. R1: 10,3%). Im Gegensatz zu den Ergebnissen der vorhergehenden Untersuchung scheint sie mit zunehmendem Abstand allerdings abzunehmen: Während die Lokalrezidivrate bei einem Resektionsrand von 0 – 2 mm 7,2% beträgt, sind es bei 2 – 5 mm nur noch 3,6% und bei > 5 mm 3,2%. Aufgrund der eingeschränkten Aussagekraft einer retrospektiven Metaanalyse sind weitere prospektive Untersuchungen notwendig, um die Frage nach dem optimalen Randabstand im Kontext von Tumorbiologie, moderner präoperativer Diagnostik und adjuvanter Systemtherapie zu beantworten.

Weitere Abnahme der Aggressivität der axillären Operation wahrscheinlich

Seit den Ergebnissen der ASOG Z0011-Studie sollte bei pT1c/pT2/cN0-Patientinnen, die eine brusterhaltende Operation mit anschließender Bestrahlung erhalten, auf eine sekundäre Axilladissektion (ALNE) auch dann verzichtet werden, wenn maximal 2 Sentinel-Lymphknoten befallen sind 21 . In der IBCSG 23-01-Studie wurde prospektiv randomisiert untersucht, inwieweit bei Patientinnen mit Mikrometastasen (≥ 2 mm) in einem oder mehreren Sentinel-Lymphknoten auf eine anschließende ALNE verzichtet werden kann 22 . Nach einem mittleren Follow-up von mittlerweile 9,8 Jahren zeigt sich kein Unterschied bez. krankheitsfreiem und Gesamtüberleben. Die IBCSG 23-01 unterstreicht daher die Ergebnisse der Z0011-Studie und die onkologische Sicherheit einer zunehmenden Deeskalation in der Axillachirurgie.

Identifikation von DCIS-Patientinnen für eine antihormonelle Therapie

Östrogen ist einer der Mediatoren von Tumorwachstum und Metastasierung. Eine Therapie mit z. B. Letrozol ist dafür bekannt, dass sie beim invasiven Karzinom das Tumorwachstum stoppen kann 23 . Für Patientinnen mit einem duktalen Carcinoma in situ (DCIS) sind solche Daten jedoch nicht bekannt, obwohl es eine Diskussion gibt, ob und welche DCIS-Patientinnen mit einer antihormonellen Therapie behandelt werden sollten. Eine kürzliche, einarmige Phase-II-Studie (CALGB 40903) hat eine 6-monatige Therapie mit Letrozol im präoperativen Setting bei 55 Patientinnen mit östrogenrezeptorpositivem (≥ 1% positive Zellen in der Immunhistochemie) DCIS untersucht 24 . Ziel der Studie war die Identifikation von Subgruppen, die am ehesten für eine systemische antihormonelle Therapie geeignet sind. Zielgröße war eine im MRT messbare Läsion zwischen 1 und 7 cm. Nach 3 Monaten Therapie konnte eine Reduktion des Tumorvolumens im MRT um durchschnittlich 33% (37% Volumenreduktion nach 6 Monaten) erreicht werden. Des Weiteren konnte am Tumor im Therapieverlauf gezeigt werden, dass sowohl die Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren als auch die Ausprägung des Proliferationsmarkers Ki-67 durch die Therapie reduziert werden konnten. Diese Studie bietet die ideale Grundlage, durch das Monitoring der Biomarker Patientinnen zu identifizieren, die auf eine Therapie ansprechen.

Neue Aspekte der Systemtherapie des primären Mammakarzinoms

Neben der Entwicklung von neuen Therapien und der Durchführung von großen Therapiestudien werden immer häufiger neue Aspekte bestehender Therapien beleuchtet, die etablierte Therapieregime entweder durch die Einführung von Prognose- oder Prädiktivfaktoren, die Vereinfachung der Therapieschemata oder durch die Vermeidung von Nebenwirkungen optimieren.

Ki-67 im Verlauf unter Antihormontherapie als prädiktiver Marker

Die Vorarbeiten, welche durch die DCIS-Studie CALGB 40903 geleistet wurden, waren für das invasive Mammakarzinom bereits bekannt 25 ,  26 . Dass eine Therapie mit Aromatasehemmern bei einigen Patientinnen eine Reduktion von Ki-67 nach 2 Wochen bewirkt, lässt die Frage aufkommen, ob diese nach 2 Wochen gemessene Reduktion einen prädiktiven Marker für die Wirksamkeit einer Antihormontherapie darstellt. In der POETIC-Studie wurde diese Fragestellung getestet 27 . Hier wurden 4480 Patientinnen randomisiert. Eine Gruppe erhielt vor der Operation eine 2-wöchige Aromatsehemmertherapie, die andere wurde nicht vorbehandelt. Beide Gruppen wurden 2 Wochen vor der Operation biopsiert, um die Ausprägung von Ki-67 zwischen Stanze und Operation zu vergleichen. So konnte bestätigt werden, dass der Aromatasehemmer die Expression von Ki-67 herunterreguliert 27 . Patientinnen, bei denen die Antihormontherapie die Expression von Ki-67 nicht herunterregulieren konnte, zeigten eine Rückfallrate von ca. 20%. Dies ist eine Größenordnung, bei der abzuwarten ist, inwiefern sich ein solches Testverfahren gegenüber Multigen-Tests etablieren kann.

GnRH als ovarieller Protektor unter Chemotherapie bestätigt

Bei der Identifikation von immer mehr Patientinnen mit einer guten Prognose rücken die Nebenwirkungen immer weiter in den Blickpunkt des Interesses. Eine davon ist die Toxizität, die eine Chemotherapie auf die Ovarien der jungen Frauen mit Kinderwunsch hat. Eine Strategie ist die Gabe von GnRH-Analoga zeitgleich zur Chemotherapie. Diese Behandlung soll die Ovarien während der Chemotherapie schützen. Es wurden Daten von 873 Patientinnen aus 5 prospektiv randomisierten Studien für diese Metaanalyse herangezogen. Es hat sich gezeigt, dass die Rate an chemotherapieinduzierter prämaturer Ovarialinsuffizienz bei den Patientinnen, die mit GnRH-Analoga behandelt wurden, deutlich niedriger war als bei denen, die keine GnRH-Analoga erhielten (14,1 vs. 30,9%). Die Rate an Schwangerschaften in der GnRH-Gruppe war deutlich höher (10,3 vs. 5,5%) 28 . Die untersuchten Prognoseparameter zeigten keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen, sodass bei der Behandlung die onkologische Sicherheit nicht beeinträchtigt zu sein scheint.

Vor diesem Hintergrund könnten Prädiktoren, die darauf hinweisen, welche Frauen ein besonders hohes Risiko haben, eine chemotherapieinduzierte prämature Ovarialinsuffizienz zu erleiden, eine Hilfe sein, um über den Einsatz einer solchen Behandlung zu entscheiden. Es werden z. B. das Anti-Müller-Hormon (AMH) 29 oder genetische Keimbahnvarianten, die mit Beginn und Ende der Regelblutung zusammenhängen, als Prädiktoren diskutiert 30 ,  31 ,  32 ,  33 .

Erhöhung der Dosisintensität bei adjuvanter Chemotherapie reduziert Rezidivrate und Mortalität

In einer EBCTCG-Metaanalyse bei 21 000 Patientinnen aus 16 randomisierten Studien wurde untersucht, welche Auswirkungen eine Intensivierung der Dosisintensität adjuvanter Chemotherapien hat 34 . Unabhängig davon, ob die Dosisintensivierung durch eine Intervallverkürzung oder durch simultane Anthracyclin- und Taxangaben erzielt wurde, führte sie zu einer Abnahme der Rezidivrate und zu einer Reduktion der Mortalität.

Behandlung des primären hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinoms

Ovarielle Suppression und Aromatasehemmer optimal bei prämenopausalen Patientinnen?

Die optimale antiendokrine Behandlung von Patientinnen mit einem primären Mammakarzinom ist immer noch unter Diskussion. Hierbei war die Fragestellung, ob eine Behandlung mit einem Aromatasehemmer und einer ovariellen Suppression (OFS) eine adequate Behandlung der prämenopausalen, hormonrezeptorpositiven Patientin ist, oder Tamoxifen gegeben werden sollte. Die erste Analyse der Studien SOFT und TEXT ( Abb. 1 ) zeigte, dass die Brustkrebspatientinnen über alle Subgruppen hinweg nicht von einer OFS profitierten 35 . Kürzlich wurde eine Analyse mit einem Follow-up von 8 Jahren vorgestellt. Nach dieser langen Beobachtungszeit zeigte sich für die prämenopausalen Patientinnen ein Vorteil in Bezug auf das rückfallfreie Überleben und das Gesamtüberleben nach einer OFS verglichen mit Patientinnen, die keine OFS erhielten. Absolut verbesserte sich das Gesamtüberleben um 1,9% in der Gesamtpopulation und um 4,2% bei Patientinnen, die ein hohes Rückfallrisiko hatten und eine Therapie mit Tamoxifen und OFS erhielten 36 . Diese Daten könnten dahingehend eine klinische Relevanz haben, dass Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko OFS angeboten werden könnte. Diese Patientinnen erhielten in den letzten Jahren immer seltener OFS aufgrund der widersprüchlichen Datenlage und der bislang nicht berichteten Verbesserung des Gesamtüberlebens. Auch konnte in dieser Analyse mit langer Nachbeobachtung bestätigt werden, dass eine Behandlung mit Aromatasehemmer und OFS in einer besseren Prognose resultiert als eine Behandlung mit Tamoxifen und OFS. Die absolute Verbesserung des rückfallfreien Überlebens betrug 4% 36 . Sogar größere Effekte konnten in der Gruppe von besonders jungen Frauen und in der Gruppe der mit Chemotherapie Behandelten gesehen werden. Dies übertrug sich jedoch nicht in einen Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben. Patientinnen unter einer OFS sollten jedoch in Bezug auf die Nebenwirkungen sorgfältig betreut werden. Nach einem Jahr beendeten 19% der Patientinnen mit OFS die Therapie verglichen mit 6% der Patientinnen ohne OFS 36 .

Abb. 1View larger versionAbb. 1.  Studiendesign der Studien SOFT und TEXT 36 .

Erweiterte Therapie mit einem Aromatasehemmer für 2 Jahre nach 5 Jahren Antihormontherapie ausreichend?

Bei der Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit primärem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom konnte bereits gezeigt werden, dass eine Therapie mit einem Aromatasehemmer nach einer 5-jährigen Therapie mit Tamoxifen zu einer Verbesserung des rückfallfreien Überlebens führen kann 37 . Die optimale Therapiedauer dieser sogenannten ausgeweiteten antihormonellen Therapie (extended therapy) wird jedoch noch kontrovers diskutiert 38 , zumal die publizierten Daten hierzu inkonsistent sind 38 ,  39 ,  40 ,  41 ,  42 . Kürzlich wurde eine österreichische Studie zu dieser Fragestellung präsentiert ( Abb. 2 ) 43 . Die ABCSG-16-Studie randomisierte 3494 postmenopausale Patientinnen mit einem primären hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom, nachdem diese bereits für 5 Jahre eine Therapie mit Tamoxifen oder einer Sequenz aus Tamoxifen und Aromatasehemmer oder Up-Front-Aromatasehemmer bekommen hatten, in einen Therapiearm mit 2 Jahren Aromatasehemmer vs. einen Therapiearm mit 5 Jahren Aromatasehemmer. Es konnten keine Unterschiede in Bezug auf das rückfallfreie Überleben, das Gesamtüberleben, die Zeit bis zum Auftreten von Zweitkarzinomen oder kontralateralen Mammakarzinomen gezeigt werden 43 . Auf der anderen Seite war die Rate an Knochenbrüchen deutlich höher bei Patientinnen, die den Aromatasehemmer über zusätzliche 5 Jahre erhalten hatten (6 vs. 4%) 43 . Diese Daten unterstützen, dass eine erweiterte Therapie nach 5 Jahren mittels endokriner Therapie für 2 Jahre ausreichend sein sollte, um einen Effekt auf die Prognose bewirken zu können. Bei nach wie vor widersprüchlicher Datenlage sollte jedoch eine Metaanalyse durchgeführt werden.

Abb. 2View larger versionAbb. 2.  Studiendesign der ABCSG-16-Studie 43 .

Behandlung des primären, HER2-positiven Mammakarzinoms

Dauer der Trastuzumab-Therapie – es ändert sich nichts

Die Behandlung von HER2-positiven Patientinnen mit frühem Mammakarzinom beinhaltet die Gabe von Trastuzumab über einen Zeitraum von insgesamt 12 Monaten. In der HERA-Studie erzielte eine längere Therapiedauer (24 Monate) keinen zusätzlichen Benefit 44 . Der Behandlungszeitraum wurde jedoch nicht empirisch festgelegt. Daher stellt sich die Frage, ob eine kürzere Behandlung nicht ebenso effektiv wie die Standarddauer ist. Vor diesem Hintergrund konnte die französische PHARE-Studie keine Nichtunterlegenheit einer adjuvanten Trastuzumab-Gabe von lediglich 6 Monaten gegenüber der Standardtherapie über 12 Monate aufzeigen 45 . Allerdings gab es Hinweise darauf, dass sich der Nutzen einer 12-monatigen Behandlung vor allem auf diejenigen Patientinnen beschränkt, welche Trastuzumab sequenziell zur Chemotherapie erhalten. Dies könnte durch einen synergistischen Effekt der parallelen Gabe von Trastuzumab und Taxanen erklärt werden 46 . In der SOLE-Studie 47 wurde daher untersucht, ob nach einer kurzen Trastuzumab-Therapie über 9 Wochen, die parallel zur Chemotherapie mit Docetaxel (3 Zyklen à 80 oder 100 mg/m ² alle 3 Wochen) erfolgt, auf die anschließende komplettierende Trastuzumab-Therapie verzichtet werden kann. Alle Patientinnen erhielten zudem eine anthracyclinhaltige Therapie mit F600/E75/C600 und je nach Indikation eine adjuvante Radiatio und/oder eine adjuvante endokrine Therapie über mindestens 5 Jahre. Insgesamt wurden 2176 Patientinnen eingeschlossen. Nach einem mittleren Follow-up von 5 Jahren wurde der primäre Endpunkt (Nichtunterlegenheit von 9 Wochen Trastuzumab in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben) nicht erreicht (nach 5 Jahren waren 90,5% der Patientinnen, die 12 Monate Trastuzumab erhalten hatten, krankheitsfrei, hingegen waren es bei den Patientinnen, die 9 Wochen Trastuzumab erhalten hatten, nur 88,0%; HR: 1,39; 90%-KI: 1,12 – 1,72). Damit bleibt die Behandlung über einen Zeitraum von insgesamt 12 Monaten weiterhin Standard. Interessanterweise zeigten sich in der Subgruppenanalyse erneut Hinweise für einen Synergieeffekt in Bezug auf die Taxan-Chemotherapie: Von der 12-monatigen Behandlung profitierten vor allem Patientinnen, die Docetaxel in einer Dosierung von lediglich 80 mg/m ² erhalten hatten. In weiteren prospektiven Studien sollte daher die optimale Dosierung der Taxanbehandlung in Kombination mit einer HER2-zielgerichteten Therapie untersucht werden.

Biosimilars zu Trastuzumab – die Datenlage verdichtet sich

Nach Ablauf des Patentschutzes stehen mittlerweile für die HER2-zielgerichtete Therapie mit Trastuzumab mehrere Biosimilars zur Verfügung 2 . Die Molekülstruktur dieser Substanzen ist nicht völlig identisch mit dem Originalwirkstoff. Daher sind, im Gegensatz zu den klassischen Generika, aufwendigere Zulassungsverfahren notwendig. Ein Biosimilar darf im Vergleich zum Originalwirkstoff keine wesentlichen klinischen Unterschiede in Bezug auf Qualität, Effektivität und Sicherheit aufweisen. In einer randomisiert doppelt-verblindeten Studie wurde bei Patientinnen mit frühem, nicht metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom der Biosimilar ABP-980 mit originärem Trastuzumab verglichen. Die Studie bestand aus einer neoadjuvanten Phase (4 Zyklen in Kombination mit Paclitaxel) und einer adjuvanten Phase (Komplettierung der HER2-zielgerichteten Therapie auf ein Jahr). Auf dem ESMO-Kongress 2017 wurden bereits die Daten der neoadjuvanten Phase präsentiert; hier zeigten sich seitens Effektivität (pCR-Rate) und Sicherheit keine Unterschiede 48 . Auf dem San Antonio Breast Cancer-Symposium 2017 wurden die Safety-Daten der adjuvanten Phase vorgestellt 49 . Auch hier wurden im Vergleich zu Trastuzumab keine wesentlichen Unterschiede festgestellt; insbesondere war die kardiale Toxizität (Inzidenz eines Abfalls der linksventrikulären Funktion: 1 – 3%) in allen Therapiearmen ähnlich. In Zukunft werden Biosimilars im klinischen Alltag daher eine zunehmende Rolle spielen. Welche Präparate es jedoch auf den Markt schaffen, ist momentan unklar, weil sich einige der Arzneimittelhersteller zurzeit in Patentklagen gegeneinander befinden 50 .

Prognose- und Prädiktivfaktoren

Prognose- und Prädiktivfaktoren sind notwendig, um die Prognose von Patientinnen abzuschätzen und die Effektivität von Therapien vorherzusagen 51 ,  52 . In der adjuvanten Situation gibt es mehrere Ansätze, wie z. B. Patientinnen mit einer exzellenten Prognose identifiziert werden können, bei denen eine Chemotherapie vermieden werden kann. Hierbei sind Genexpressionsanalysen von 10 bis 100 Genen am weitesten entwickelt 53 ,  54 . Aber auch das Wissen um das Vorhandensein von Mutationen in Keimbahn und vor allem im Tumor, in zirkulierenden Tumorzellen oder zirkulierenden Nukleinsäuren des Tumors gewinnt zunehmend wissenschaftlich an Bedeutung 51 ,  55 .

Circulating Tumor Cells als Prognosemarker im Langzeit-Follow-up

Der Nachweis zirkulierender Tumorzellen (CTCs) vor adjuvanter oder neoadjuvanter Therapie im Blut mittels CellSearch ist ein bereits beschriebener Prognosefaktor 56 ,  57 ,  58 . Von klinischer Relevanz ist auch die Abschätzung des Rezidivrisikos mehrere Jahre nach Ersttherapie, da hiermit beispielsweise die Entscheidungsfindung über die Fortführung einer adjuvanten endokrinen Therapie über einen Zeitraum länger als 5 Jahre hinaus unterstützt werden könnte. Vor diesem Hintergrund sind die Ergebnisse einer kürzlich vorgestellten Studie von Bedeutung 59 . Blut von 546 Patientinnen aus einer klinischen Studie zur adjuvanten Chemotherapie (E5103) wurde einmalig auf CTCs untersucht. Die mediane Zeit zwischen Studieneinschluss und Blutentnahme betrug 5,2 Jahre. Mindestens eine CTC wurde bei 4,9% der Patientinnen nachgewiesen. In der für klinische Risikofaktoren adjustierten multivariaten Analyse hatten Patientinnen mit Nachweis von CTCs ein 18,3-fach erhöhtes Risiko, ein Rezidiv zu erleiden. Diese Ergebnisse unterstreichen die biologische Relevanz von CTCs auch in der nicht metastasierten Situation, allerdings wurde kein Vergleich mit der Untersuchung klassischer Tumormarker unternommen. Diese Ergebnisse unterstützen die Ergebnisse der SUCCESS-A-Studie 60 , in der bei einer Bestimmung von CTCs 2 Jahre nach Erstdiagnose ebenfalls der prognostische Effekt für den Verlauf nach 2 Jahren nachgewiesen werden konnte.

Keimbahnmutationen als prognostische und prädiktive Marker

Keimbahnmutationen von Patientinnen mit Mammakarzinom werden zunehmend beachtet. Für einige genetischen Varianten konnte eine prognostische oder prädiktive Bedeutung nachgewiesen werden 61 ,  62 ,  63 ,  64 ,  65 ,  66 ,  67 ,  68 ,  69 . In einigen Patientinnengruppen gibt es bereits relativ detailliertes Wissen über die Bedeutung von BRCA1/2-Mutationen für die Prognose. Die kürzlich publizierte POSH-Studie konnte fast 3000 primäre Mammakarzinompatientinnen, die jünger als 40 Jahre an Mammakarzinom erkrankten, nachbeobachten und auf BRCA1/2-Mutationen testen 70 . In dieser Studie konnte kein Unterschied im Überleben nachgewiesen werden. Diese Daten könnten Implikationen für das klinische Verhalten in Bezug auf die operative Therapie dieser Patientinnen haben in dem Sinne, dass genug Zeit besteht, diese Frauen in Bezug auf prophylaktische Operationen der kontralateralen Seite zu beraten 71 . Außerdem ist für Patientinnen mit einer BRCA1/2-Mutation ein PARP-Inhibitor bereits zur spezifischen Behandlung dieser Patientinnengruppe zugelassen 72 . Aus dem PRAEGNANT-Netzwerk in Deutschland wurde kürzlich die Mutationsfrequenz von BRCA1/2 und weiteren Panelgenen berichtet und die Relevanz für die Therapie unter „Real World“-Bedingungen abgeschätzt 73 . Untersucht wurde die Keimbahn-DNA von 1462 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom. Bei 8,4% konnte eine Keimbahnmutation in einem der Panel-Gene nachgewiesen werden. Die häufigsten Mutationen wurden in den Genen in BRCA2, CHEK2, BRCA1, PALB2 und ATM gefunden. Die höchste Rate an Mutationen wurde bei Patientinnen mit triple-negativem und Luminal-B like Tumor gefunden. Patientinnen mit einer Mutation hatten eine schlechtere Prognose, wenn man die Gesamtkohorte betrachtet.

Schlussfolgerung

Die vorgestellten Daten geben einen guten Überblick und implizieren, dass neue Therapien immer mehr zusammen mit Biomarkern oder für spezielle Subgruppen entwickelt werden. In einem 2. Teil dieses Updates 74 wird eine Übersicht über die Gebiete metastasiertes Mammakarzinom, Supportivtherapie, Lebensqualiät und Prävention gegeben.

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Fig. 1.

 Study design of the SOFT and TEXT trials 36 .

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Fig. 2.

 Study design of the ABCSG-16 trial 43 .

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Abb. 1.

 Studiendesign der Studien SOFT und TEXT 36 .

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Abb. 2.

 Studiendesign der ABCSG-16-Studie 43 .

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