Pharmacological actions and targets of boswellic acids in human leukocytes and platelets

Pharmakologische Wirkmechanismen und Zielstrukturen von Boswelliasäuren in humanen Leukozyten und Thrombozyten

Boswellia serrata gum resin extracts (frankincense) have been used for centuries in folk medicine in Asia and Africa. They have shown beneficial therapeutic effects, particularly in the treatment of chronic inflammatory 
Boswellia serrata gum resin extracts (frankincense) have been used for centuries in folk medicine in Asia and Africa. They have shown beneficial therapeutic effects, particularly in the treatment of chronic inflammatory diseases. Clinical studies on humans confirmed an anti-inflammatory and anti-cancer potential of Frankincense preparations. Boswellic acids (BAs) are the major ingredients, responsible for the pharmacological action of the extracts. Molecular and cellular studies with BAs revealed a number of targets including 5-lipoxygenase (LO), topoisomerases and the NF-κB pathway. Since there is little information on the modulation of cellular physiology by BAs, this work was designed to provide a detailed investigation of the cellular and molecular effects of BAs in several cell types related to inflammation. We report that 11-keto-BAs are potent activators of functional responses in human neutrophils, a type of leukocytes mediating acute inflammatory processes. Neutrophil activation by 11-keto-BAs is reflected by enhanced generation of oxygen radicals, release of arachidonic acid (AA) and the subsequent transformation of AA to pro-inflammatory eicosanoids. Investigation of the participating signalling pathways identified Ca2+, phosphoinositide-3 kinase, and members of the MAP kinase family (ERKs) as mediators. Second, we present a detailed study of the modulation of human platelet physiology and intracellular signalling events by BAs. Intriguingly, we discovered an inverse structure-activity relationship of BAs regarding platelet activation, with 11-methylene-BAs being superior over 11-keto-BAs. Thus, 11-methylene-BAs stimulated platelet Ca2+ mobilisation, MAP kinase and Akt activation, AA release, 12-LO and cyclooxygenase product formation, and thrombin generation. Novel Ca2+-independent activation pathways of platelet lipid metabolism were discovered. In contrast, 11-keto-BAs were inactive but found to inhibit platelet (p)12-LO directly. Interaction with p12-LO was confirmed in a pulldown assay using immobilised BAs as bait. Finally, BAs were shown to attenuate the activation of monocytes, a cell type responsible for the maintenance of chronic inflammatory states. Impairment of Ca2+ homeostasis is likely conferred by inhibition of Ca2+ influx channels. Taken together, our results shed light on the modulation of intracellular physiology of inflammatory cells by BAs, contributing to a better understanding of the anti-inflammatory effects exerted by frankincense preparations.
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Extrakte aus dem Harz von Boswellia serrata (Weihrauch) werden seit Jahrhunderten erfolgreich in der asiatischen und afrikanischen Naturmedizin zur Behandlung von chronisch entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Klinisch
Extrakte aus dem Harz von Boswellia serrata (Weihrauch) werden seit Jahrhunderten erfolgreich in der asiatischen und afrikanischen Naturmedizin zur Behandlung von chronisch entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Klinische Studien am Menschen bestätigen ein Potenzial von Weihrauchpräparaten in Entzündungs- und Krebserkrankungen. Boswelliasäuren (BAs) sind die Hauptinhaltsstoffe der Extrakte und verantwortlich für ihre pharmakologische Wirkung. Molekulare und zelluläre Studien mit BAs führten zur Entdeckung mehrerer Targets von BAs, darunter die 5-Lipoxygenase (LO), Topoisomerasen, und die NF-kappaB-Route. In der vorliegenden Arbeit wurden die zellulären und molekularen Effekte von BAs detailliert untersucht. 11-Keto-BAs wurden als potente Aktivatoren von humanen Neutrophilen identifiziert. Dies spiegelt sich in der verstärkten Bildung von Sauerstoffradikalen, Freisetzung von Arachidonsäure (AA) und nachfolgender Umwandlung zu pro-entzündlichen Eikosanoiden wider. Ca2+, Phosphoinositid-3-Kinase und Mitglieder der MAP-Kinase-Familie (ERKs) sind Mediatoren dieser Signale. Weiterhin wurde die Modulierung der Physiologie und der intrazellulären Signalwege in humanen Thrombozyten eingehend beleuchtet. 11-Methylen-BAs stimulierten in Blutplättchen die Ca2+-Mobilisierung, MAP-Kinase- und Akt-Aktivierung, AA-Freisetzung, p12-LO- und Cyclooxygenase-Produktbildung sowie die Thrombin-Generierung. Neue, Ca2+-unabhängige Aktivierungswege für den Lipidmetabolismus wurden entdeckt. Dagegen waren 11-Keto-BAs eher inaktiv, zeichneten sich aber durch direkte Hemmung der p12-LO von Thrombozyten aus. Diese Wechselwirkung wurde in einem Pulldown-Experiment bestätigt, in dem immobilisierte BAs als „Köder“ dienten. Im letzten Abschnitt wird die Hemmung der Monozyten-Aktivierung durch BAs beschrieben. Monozyten/ Makrophagen sind an der Aufrechterhaltung von chronischen Entzündungen beteiligt. Die Beeinträchtigung der Ca2+-Homöostase kommt vermutlich durch die Hemmung von Ca2+-Einstrom-Kanälen zustande. Insgesamt werfen diese Ergebnisse ein neues Licht auf die Modulierung der intrazellulären Physiologie entzündungsrelevanter Zellen durch BAs, die zu einem erweiterten Verständnis der anti-entzündlichen Effekte von Weihrauchextrakten beitragen.
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Metadaten
Author:Daniel Pöckel
URN:urn:nbn:de:hebis:30-34959
Referee:Theodor Dingermann
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2006/12/15
Year of first Publication:2006
Publishing Institution:Univ.-Bibliothek Frankfurt am Main
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Univ.
Date of final exam:2006/11/16
Release Date:2006/12/15
Tag:Boswelliasäuren ; Thrombozyten
Inflammation ; blood; boswellic acids ; immunology ; platelets
SWD-Keyword:Blut ; Entzündung ; Extrakt ; Immunologie ; Immunreaktion ; Lipoxygenase <5->; Naturheilkunde
HeBIS PPN:18319098X
Institutes:Pharmazie
Dewey Decimal Classification:570 Biowissenschaften; Biologie
Sammlungen:Universitätspublikationen
Biologische Hochschulschriften (Goethe-Universität)
Licence (German):License Logo Veröffentlichungsvertrag für Publikationen

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