Untersuchung zur Wirkung von n-3 mehrfach ungesättigten Fettsäuren auf die Tumorgenese im Atm Knock-out Mausmodell

Die autosomal rezessive Erkrankung Ataxia teleangiectasia ist durch eine stark erhöhte Inzidenz von Krebs charakterisiert. Das verantwortliche Genprodukt, das bei AT verändert, beziehungsweise funktionsuntüchtig ist, spi
Die autosomal rezessive Erkrankung Ataxia teleangiectasia ist durch eine stark erhöhte Inzidenz von Krebs charakterisiert. Das verantwortliche Genprodukt, das bei AT verändert, beziehungsweise funktionsuntüchtig ist, spielt eine entscheidende Rolle in der Zellzykluskontrolle, der DNA Reparatur und der Apoptose nach einem Doppelstrangbruch, der durch ionisierende Strahlung oder ROS induziert wurde. Neueste Studien haben gezeigt, dass n-3 PUFA, wie z.B. Eicosapentaensäure (EPA), in der Lage sind, Zellproliferation zu unterdrücken und Tumorwachstum durch Zellzyklusstopp und das Auslösen von Apoptose zu verhindern. Das Ziel dieser Arbeit war, den Einfluss von EPA auf die Entwicklung des Tumors bei Atm Knock-out Mäusen zu untersuchen. Folglich wurde im Verlauf dieser Studie die Latenzzeit der Tumorentstehung nach EPA Behandlung der Tiere analysiert. Aufgrund erhöhten oxidativen Stresses bei AT und der Auswirkung von ROS auf die Tumorinzidenz bei Atm Knock-out Mäusen, untersuchten wir ebenfalls die DNA-Oxidation der Versuchstiere. EPA zeigte keinen Effekt auf die Latenz der Tumorentstehung bei Atm defizienten Mäusen. Erklärungen für den negativen Effekt können in der eingesetzten Konzentration der PUFA oder dem genetischen Hintergrund der Erkrankung diskutiert werden. Die Bestimmung von oxidierter DNA legt aber die Vermutung nahe, dass EPA den oxidativen Stress bei AT verstärkt und der antiproliferative und chemopräventative Effekt der früheren in vitro Untersuchungen hierdurch nicht zum Tragen kommt. Eine Kombination von EPA und Antioxidantien ist möglicherweise eine Strategie um die Tumorenstehung im Atm Mausmodell zu inhibieren und Präventive Therapie für die Patienten zu entwickeln.
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The recessive human disorder Ataxia telangiectasia (AT) is characterized by a highly increased incidence of cancer, especially of leukemias and lymphomas. The responsible gene product mutated in AT (ATM) plays a key role
The recessive human disorder Ataxia telangiectasia (AT) is characterized by a highly increased incidence of cancer, especially of leukemias and lymphomas. The responsible gene product mutated in AT (ATM) plays a key role in cellcycle checkpoint control, DNA repair and apoptosis after DNA double strand breaks, induced by ionizing radiation or reactive oxygen species (ROS). Recent studies have demonstrated that n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) like eicosapentaenoic acid (EPA) are able to suppress cell proliferation and inhibit tumor growth by arresting cell cycle and triggering of apoptosis. The objective of our study was to investigate the influence of EPA on the deve lopment of the tumor phenotype in Atm-deficient mice. Therefore, we analyzed latency to tumorigenesis after EPA treatment of the animals in vivo. Because of the impact of ROS on DNA damage and tumor incidence in AT, we further analyzed the effect of EPA on ROS induced DNA oxidation (8-OH-dG, HPLC). EPA showed no effect on the latency to tumorigenesis in Atm-deficient mice. In this regard, EPA treatment was accompanied by a significantly increase in DNA oxidation. Our results clearly demonstrate that EPA treatment of Atm-deficient mice leads to the formation of ROS derived DNA-damage and is probably the reason for the negative effect on the latency to tumorigenesis. A combination of EPA and anti-oxidants might overcome this problem and might be a beneficial strategy to prevent leukemia and lymphoma in Ataxia telangiectasia.
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Metadaten
Author:Claudia Koch
URN:urn:nbn:de:hebis:30-89714
Referee:Stefan Zielen
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2011/03/08
Year of first Publication:2008
Publishing Institution:Univ.-Bibliothek Frankfurt am Main
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Univ.
Date of final exam:2009/09/08
Release Date:2011/03/08
Note:
Diese Dissertation steht außerhalb der Universitätsbibliothek leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext zur Verfügung, die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden. 
Institutes:Medizin
Dewey Decimal Classification:610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License LogoArchivex. zur Lesesaalplatznutzung § 52b UrhG

$Rev: 11761 $