Open Access

Lars Konrad Anneken

• Hintergrund: Geschlechtsunterschiede in der kardialen Repolarisation und der korrigierten QT-Zeit sind seit der Beschreibung von Bazett in den 1920er Jahren bekannt. Gesunde Frauen haben längere QT-Zeiten und werden öfter durch medikamenteninduzierte Arrhythmien betroffen als Männer. Patientinnen, die unter der erblichen Form des Langen QT-Syndroms (LQTS) leiden, weisen ein niedrigeres Risiko für kardiale Ereignisse während der Schwangerschaft auf. Dies ist nach einer Schwangerschaft deutlich erhöht. Weibliche Geschlechtshormone könnten eine wichtige Rolle spielen; ihr Einfluss ist aber noch unklar. Hypothese: Veränderungen von Östrogen, Progesteron und dem Östrogen/Progesteron Quotienten sind mit einer Veränderung der QTc-Zeit assoziiert. Methoden: Diese Studie gliedert sich in einen klinischen und einen experimentellen Teil. Im klinischen Teil wurden die Geschlechtshormone und die QTc-Zeiten von insgesamt 21 Frauen untersucht. Drei LQTS2-Patientinnen (heterozygote Trägerinnen der HERG-Mutante R752P) und zwei Genotyp negativen weiblichen Familienmitgliedern wurden während des Menstruationszyklus gemessen (inklusive Elektrolytbestimmung). Die zweite Gruppe bestand aus elf gesunden Frauen, die während einer hormonalen Stimulationstherapie gemessen wurden. Eine letzte Gruppe bestand aus fünf gesunden Frauen, die vor, während und nach einer Schwangerschaft untersucht wurden. Im experimentellen Teil wurde die Wirkung von Östradiol (E2) auf Zellkulturen, die mit HERG-DNA (Wildtyp oder R752P), Östrogenrezeptor-DNA (ERalpha oder ERbeta) oder beidem transfiziert waren, mittels konfokaler Mikroskopie untersucht. Ergebnisse: Im klinischen Teil der Studie zeigte sich, dass E2 mit steigender Serum-Konzentration (in allen drei Gruppen) die QTc-Zeit verkürzte (p <= 0,001). Dieser Effekt ist als elektrolyt-unabhängig zu werten. Einen signifikanten Effekt von Progesteron oder dem E2/Progesteron Quotienten konnten wir nicht nachweisen. Als zugrunde liegender zellulärer Mechanismus zeigte sich eine ERalpha-abhängige Zunahme von HERG-Kaliumkanälen an der Plasmamembran. Dieser Effekt war bei der Mutante (R752P) nicht nachweisbar und konnte für ERbeta oder ohne ER nicht gezeigt werden. Ob die Zunahme durch vermehrtes "Trafficking", eine vermehrte Transkription oder einen anderen Mechanismus bedingt ist, kann noch nicht abschließend beurteilt werden. Schlussfolgerung: Eine Zunahme der E2-Serumkonzentration führt in Abhängigkeit von ERalpha zu vermehrter HERG-Lokalisation an der äußeren Zellmembran und erklärt so die Verkürzung der QTc-Zeit. Für die Zukunft könnte man erwägen, LQTS-Patientinnen in der Postpartal-Periode mit E2 zu behandeln, um so möglichen kardialen Ereignissen durch tachykarde Rhythmusstörungen vorzubeugen. Weiterhin wäre zu erwägen, Patientinnen mit erworbenem LQTS ebenso zu behandeln.
• Background: Gender differences in cardiac repolarization and corrected QT interval have been noticed since Bazett´s description in the 1920s. Healthy women have longer QT intervals and are more often affected by drug-induced arrhythmias compared to men. It has been shown, that patients suffering from the hereditary long QT Syndrome (LQTS) had a lower risk for cardiac events during pregnancy. This is clearly increased after a pregnancy. Female gonadal hormones might play an important role but their influence is not clear yet. Hypothesis: Changes of estrogen, progesterone and the estrogen/progresterone quotient are associated with a change of the QTc interval. Methods: This study was structured in two parts; a clinical and an experimental part. In the clinical part we measured the gonadal hormones and the QT interval of 21 women. Three LQTS2 patients (heterozygote carriers of HERG-mutation R752P) and two genotype negative female family members were studied during the menstrual cycle (including determination of electrolyte levels). The second group contained eleven healthy females which were studied during a hormonal stimulation therapy. The last group consisted of five healthy pregnant women who were studied before, during and after pregnancy. In the experimental part we examined the effect of estradiol (E2) on cell cultures which were transfected with HERG-DNA (wild type or R752P-DNA), estrogen receptor-DNA (ERalpha or ERbeta) or both via confocal laser scanning microscopy. Results: Our clinical data showed that E2 shortened QTc intervals with rising serum levels (p <= 0,001). This effect was electrolyte-independent. We had no significant findings for a role of progesterone or the E2/progesterone quotient in QTc changes. As an underlying cellular mechanism we documented an ERalpha depending increase of HERG potassium channel localization at the outer membrane due to E2-stimulation in cell cultures. This effect was absent with the mutant (R752P) and there was no such an effect for ERbeta or without ER. It is not clear if this increase in membrane localization was caused by increased trafficking or increased DNA transcription or another unknown mechanism. Conclusion: Elevated serum levels of E2 lead to shorter QTc intervals potentially due to an ERalpha depending increase of HERG potassium channels at the outer cell membrane. Nevertheless we should consider a treatment with female gonadal hormones for LQTS patients after giving birth to prevent life-threatening arrhythmias or sudden cardiac death. Furthermore, such a treatment could also be considered for patients with acquired LQTS.