Das Wiedemann-Beckwith-Syndrom

  • Das Wiedemann-Beckwith-Syndrom (WBS, OMIM 130650) gehört zu den angeborenen Übergrößensyndromen und tritt mit einer Häufigkeit von 1:8000 bis 1:14000 Neugeborene auf. Das Syndrom wurde erstmals zwischen 1963 und 1964 von HR Wiedemann und JB Beckwith beschrieben. In der vorliegenden Studie wurden 52 Betroffene (24 weibliche, 28 männliche) aus ganz Deutschland untersucht, welche größtenteils der WBS-Selbsthilfegruppe angehörten, darunter auch Patienten aus dem Institut für Humangenetik der Universitätsklinik Frankfurt am Main. Bisher basierte die Phänotypbeschreibung des Wiedemann-Beckwith- Syndroms häufig auf Literaturbeschreibungen und Einzelfallanalysen. Diese Studie ist neben den Studien von Pettenati et al. (1986) und Elliot et al. (1994) eine mit dem größten Patientenkollektiv. Die Makroglossie war mit 96,2% das häufigste Symptom, dem folgten mit 75% die Bauchwanddefekte (darunter in 36,2% die Omphalozele) und mit 72,5% die Makrosomie. Alle Patienten zeigten kraniofaziale Auffälligkeiten. Neben der Makroglossie waren dies: Naevus flammeus im Gesicht (57,7%), Infraorbitalfalten (51,9%), Gesichtshemihypertrophie (40,4%), antevertierte Nares (21,2%), Exophthalmus (15,4%), Gaumenspalte (9,8%), Mittelgesichtshypoplasie (9,6%) und flache Wangenknochen (3,8%). 82,4% der Patienten hatten Ohrauffälligkeiten wie Ohrkerben, Ohrgrübchen und Ohreindellungen. 45,1% der Betroffenen hatten eine postnatale Hypoglykämie, die nicht länger als 3 Monate dauerte. Eine Viszeromegalie trat bei 73,9% der Patienten und eine Hemihypertrophie bei der Hälfte der Patienten auf. 7 Patienten hatten einen Herzfehler. In 48% der Fälle wurden bereits pränatal Ultraschallauffälligkeiten wie Makroglossie, Gigantismus, Polyhydramnion und große Plazenta festgestellt. 53,8% der Kinder wurden vor der 38. SSW geboren. Nach der Geburt mußten 78,8% der Neugeborenen wegen Hyperbilirubinämie, Omphalozele, Hypoglykämie, Atemnotsyndrom durch Makroglossie oder frühgeburtlichen Komplikationen intensivmedizinisch betreut werden. Die Omphalozele wurde in den ersten Lebenstagen operativ behandelt. 78,8% der Betroffenen erhielten wegen der Makroglossie eine Therapie, darunter 44,2% eine operative Zungenverkleinerung. Die kraniofazialen Auffälligkeiten und die Hemihypertrophie verbesserten sich in 80% der Fälle im Laufe der Kindheit. Die Wachstumsrate verlangsamte sich im Verlauf und die Körperlänge näherte sich der 90. bzw. der 97. Perzentile bis zur Adoleszenz. In unserer Studie wurden bei 9 Patienten 9 Tumoren diagnostiziert, wovon 6 Tumoren bösartig (darunter 4 Wilm’s-Tumoren) und 3 Tumoren gutartig waren. Aufgrund des erhöhten Risiko für embryonale Tumoren ist ein regelmässiges, engmaschiges Tumorscreening indiziert. Die geistige Entwicklung verläuft bei WBS-Patienten in der Regel normal. Es wurden aber auch Entwicklungsverzögerungen beobachtet, die durch WBS-spezifische Komplikationen wie z.B. unerkannte postpartale Hypoglykämie, Frühgeburtlichkeit, und Makroglossie bedingte Apnoe-Anfälle entstehen können. In unserer Studie hatte ein Patient eine mentale Retardierung, weitere 16 Patienten hatten mehr oder weniger ausgeprägte Sprachprobleme und /oder eine motorische Entwicklungsverzögerung. Die meisten Ergebnisse der vorliegenden Arbeit waren vergleichbar mit anderen Studienergebnissen (z.B. Pettenati et al., 1986, Elliot et al., 1994) über das Wiedemann- Beckwith-Syndrom. Jedoch kamen maligne Tumoren, Hemihypertrophie, Entwicklungsverzögerung und Gaumenspalte bei unseren Patienten häufiger vor. Das Wiedemann-Beckwith-Syndrom ist eine genetisch heterogene Störung, die durch Mutationen, Epimutationen und veränderte Expression mehrerer benachbarter Gene auf Chromosom 11p15 entsteht, die dem genomischen Imprinting unterliegen. Die an der Ätiologie von WBS beteiligten Gene sind die väterlich exprimierten (wachstumsfördernden) IGF2- und KCNQ1OT1-Gene und die mütterlich exprimierten (wachstumshemmenden) H19-, CDKN1C- (P57KIP2) und KCNQ1-Gene. Ca. 15% der WBS-Fälle treten familiär und ca. 85% der Fälle treten sporadisch auf. Bei familiären Fällen erfolgt die Vererbung autosomal-dominant mit reduzierter Penetranz und variabler Expressivität. Die familiären Fälle werden überwiegend mütterlich übertragen. Chromosomenaberrationen sind nur für 1-2% der Patienten verantwortlich. Das individuelle Wiederholungsrisiko hängt von der genetischen Ursache ab, so dass bei jedem Patienten eine genetische Untersuchung und Beratung erfolgen sollte. Die frühzeitige Diagnose (eventuell sogar pränatal) des Wiedemann-Beckwith-Syndroms ist für das Management der Patienten und die Prognose sehr wichtig. Die primäre Diagnose erfolgt anhand der klinischen Merkmale. Die genetische Diagnostik wird zur genaueren Prognose für den zu erwartenden Krankheitsverlauf, Komplikationen (Tumorrisiko), Möglichkeiten der Prävention und Einschätzung des Wiederholungsrisikos bei weiteren Geschwistern bzw. eigenen Nachkommen durchgeführt.
  • Wiedemann-Beckwith syndrome (WBS, OMIM 130650) is a congenital overgrowth syndrome and occurs with a frequency of 1:8000-1:14000 in newborn infants. The syndrome was described between 1963 and 1964 by HR Wiedemann and JB Beckwith. In this study, 52 patients (24 female, 28 male), most belonging to the WBS Support Group, were recruited throughout Germany including those from the Department of Human Genetics, University of Frankfurt am Main. Most previously reported studies have been performed as a literature research or as case reports. This study, however, is based upon one of the largest groups of patients and is comparable to those of Pettenati et al. (1986) and Elliot et al. (1994). Macroglossia was the most frequent symptom (96,2%), followed by abdominal wall defects (75%, including omphalocele (36,2%)) and macrosomia (72,5%). All patients presented with craniofacial features. These comprised facial naevus flammeus (57,7%), infraorbital creases (51,9%), facial hemihypertrophy (40,4%), anteverted nares (21,2%), exophthalmos (15,4%), cleft palate (9,8%), mid-face hypoplasia (9,6%) and flat malar bone (3,8%). Ear creases and pits were seen in 82,4% of the patients. Postnatal hypoglycaemia appeared in 45,1% of the patients and lasted for less than 3 months. Visceromegaly occurred in 73,9% of patients and hemihypertrophy in 50%. 7 patients had a cardiac abnormality. In 48% of cases, prenatal ultrasound scans revealed macroglossia, gigantism, polyhydramnios or an oversized placenta. 53,8% of the children were born before the 38th gestational week. 78,8% of the newborn infants required neonatal intensive care because of hyperbilirubinaemia, omphalocele, hypoglycaemia, premature birth complications or respiratory distress syndrome. Omphalocele was treated surgically immediately after birth. 78,8% of the patients with macroglossia required treatment and in 44,2 % , a surgical tongue reduction was performed. The craniofacial characteristics and the hemihypertrophy improved in 80% of the cases during childhood. Growth rate decreased and the final height approached the 90th or 97th percentile up to adolescence. 9 tumours were diagnosed in 9 patients in this study. 6 tumours were malignant (including 4 Wilms tumours) and 3 were benign. As the risk of developing an embryonal tumour in these patients is quite high, regular tumour screening is indicated. Mental development is usually normal in children with WBS. Nevertheless, some developmental delay was observed which may have resulted from WBS-specific complications like unrecognised postpartal hypoglycaemia, premature birth complications or apnoea due to macroglossia and glossoptosis. In this study, one patient had global mental retardation whereas 16 other patients had some degree of difficulty in articulation and/or a delay in motor development. Most of our results are in accordance with former publications (e.g. Pettenati et al., 1986; Elliot et al., 1994); however, malignant tumours, hemihypertrophy, developmental delay and cleft palate were more frequent in our patients. WBS is a genetically heterogeneous disorder caused by mutations, deletions or epimutations of imprinted genes within the chromosome 11p15.5 region. Specific genes involved are the paternally expressed growth-promoter genes (IGF2- and KCNQ1OT1) and maternally expressed growth-suppressor genes (H19-, CDKN1C-(P57KIP2) and KCNQ1. Most cases of WBS are sporadic, although ca. 15% are familial. In these familial cases, the disease is generally transmitted by the mother. Penetrance is incomplete and expressivity variable. Chromosome abnormalities are responsible for 1-2 % of the cases. As the individual recurrence risk of WBS depends on the genetic cause, genetic counselling in each patient is recommended. Early diagnosis (sometimes prenatal) of WBS is very important for the management of the patients and their prognosis. A diagnosis of WBS is usually made based upon clinical features, nevertheless, an exact genetic diagnosis is required for predicting disease progression, tumour risk and possible prevention, and for estimating the recurrence risk for siblings and offspring.

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Metadaten
Author:Nilüfer Saritas
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-241242
Referee:Rainer KönigGND, Stefan ZielenORCiDGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2010
Year of first Publication:2010
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2011/08/23
Release Date:2012/01/27
Note:
Diese Dissertation steht außerhalb der Universitätsbibliothek leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext zur Verfügung, die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.
HeBIS-PPN:312347901
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
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