Cell specific crosstalk of the Wnt/β-catenin and the Shh pathway: implications for tumor development and regression

  • The canonical Wnt/β-catenin and the Shh pathway as well as the Notch signaling cascade are key regulators in stem cell biology and are independently associated with the development of cancer. Despite the knowledge of a balanced signaling for cellular maintenance, the fundamental biochemical mechanisms of crosstalk are still poorly understood. This study demonstrates that the outcome of interaction between Wnt and Shh is cell type specific. A combined inhibitory mechanism of the Shh and Notch2/Jagged2 pathways on dominant active β-catenin signaling in the adult tongue epithelium keeps Wnt/β-catenin signaling restricted to physiological tolerable levels. In the opposite crosstalk the activation of Wnt/β-catenin signaling in medulloblastoma (MB) of the Shh subtype, in turn inhibits the Hh pathway. The inhibitory mechanism of Shh and Notch2/Jagged2 on Wnt/β-catenin signaling is independent of the degradation complex of β-catenin and takes place inside the nucleus. Furthermore, the negative feedback on Wnt/β-catenin signaling by the Shh pathway relies on transcriptional activity of Gli1/2A. Inhibition of Gli1/2A with the specific inhibitor GANT61 abrogated the negative impact of Shh on β-catenin signaling in vitro. Although the negative feedback loop of Shh is still functional in human SCC25 cells, the inhibitory effect of Notch2/Jagged2 is lost and contributes to the cancerogenic phenotype of these cells. In the inverse situation, the activation of β−catenin signaling has a negative feedback on constantly active Shh signaling and significantly inhibits the Hh pathway. This was shown in Ptch+/- and Math1-Cre:SmoM2Fl/+ MB tumor spheres in vitro, in which inhibition of sphere formation and growth was observed and Hh target gene transcription was down-regulated. This demonstrates for the first time that the activation of canonical Wnt/β-catenin signaling in primary MB cells with a Hh pathway over-activation has a negative effect on the growth of these cells in vitro. In summary the results show that crosstalk of Wnt/β-catenin and Shh signaling has context specific outcome on pathway activity. Elucidation of the molecular interactions will improve our understanding of Wnt and Hh associated tumors and contribute to the development of new therapeutic strategies.
  • Die Wnt/β-Catenin-, Sonic hedgehog- (Shh) und Notch-Signalwege sind wichtige Regulatoren embryonaler und adulter Stammzellkompartimente. Zu ihren diversen regulatorischen Funktionen gehört die Steuerung fundamentaler Prozesse wie Zellteilung, Synchronisation von Entwicklungsvorgängen und Differenzierung. Die grundlegenden biochemischen Interaktionsmechanismen dieser Signalwege sind jedoch erst ansatzweise verstanden. Die vorliegende Studie zeigt, dass die Interaktion des Shh- und des Wnt- Signalwegs, abhängig vom Zelltyp unterschiedliche Auswirkungen hat. Während der murinen embryonalen Geschmacksknospenentwicklung auf der Zunge spielen der Wnt- und der Shh-Signalweg eine wichtige Rolle 144. Der Wnt-Signalweg kontrolliert mit dem Embryonaltag 12,5 (E12,5) an, die Expression des Transkriptionsfaktors Sox2, eines wichtigen Stammzellregulatorgens, in der Maus 85. Das proliferative Wnt-Signal wird dabei durch den Shh-Signalweg inhibiert und führt zur Differenzierung der Zellen der fungiformen Geschmacksknospen 81. Inhibition des Shh-Signalwegs während der embryonalen Zungenentwicklung in ex vivo Studien mit Cyclopamin führt zu unkontrolliertem Wachstum und verstärkter Wnt/β-Catenin Signalwegsaktivität 201. Studien von Gaillard und Barlow assoziieren den Wnt- und Shh-Signalweg auch mit der adulten Regeneration der sensorischen Geschmacksknospenzellen und zeigen damit die Stringenz der beiden Signalwege vom embryonalen bis zum adulten System der Geschmackspapillen 86. Gegenstand dieser Arbeit war, in wiefern die Wnt- und Shh-Signalwege auch während der adulten Regeneration des Zungenepithels eine Rolle spielen. Das adulte Zungenepithel ist morphologisch mit dem geschichteten Epithel der Haut vergleichbar. Es ist bekannt, dass Dysregulation von Kontrollmechasnismen des Wnt-Signalwegs zur Entstehung von Plattenepithelkarzinomen in der Haut führen können 169. Insbesondere der Notch Signalweg fungiert in der Haut als Kontrollmechanismus des Wnt-Signalwegs 158. Inhibition des kanonischen Notch Signalwegs und die damit verbundene Aktivierung des Wnt-Signalwegs führt zu abnormer Proliferation und der Entstehung von Hautkrebs....

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Metadaten
Author:Fabian Schneider
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-242647
Referee:Anna Starzinski-PowitzORCiDGND, Karl PlateGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2012/03/08
Year of first Publication:2011
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2011/12/20
Release Date:2012/03/08
Page Number:VII, 113
Note:
Diese Dissertation steht außerhalb der Universitätsbibliothek leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext zur Verfügung. Die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.
HeBIS-PPN:312779127
Institutes:Biowissenschaften
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 57 Biowissenschaften; Biologie / 570 Biowissenschaften; Biologie
6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Sammlung Biologie / Biologische Hochschulschriften (Goethe-Universität; nur lokal zugänglich)
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