IL-22 wird hauptsächlich von aktivierten Leukozyten produziert, wirkt aber
ausschließlich auf nicht-leukozytäre Zellen vor allem epithelialen Ursprungs. Die
Funktionen des Zytokins sind strikt kontextabhängig. Einerseits aktiviert es bei
infektionsgetriebenen Entzündungen die angeborene Immunität und wirkt
gewebeprotektiv, andererseits weist IL-22 im Rahmen von
Autoimmunerkrankungen pathogenes Potenzial auf, was vor allem auf die
proliferationsfördernde Aktivität des Zytokins zurückzuführen ist. In der
vorliegenden Arbeit wurde erstmals die Regulation der humanen IL-22
Expression auf molekularer Ebene charakterisiert. Insbesondere die Regulation
des humanen IL-22 Promotors ist bislang nicht untersucht. Darüber hinaus
wurden einige biologische Eigenschaften des Zytokins näher beleuchtet.
Durch Untersuchungen an der gut charakterisierten humanen T-Zelllinie
Jurkat sowie durch ergänzende Versuche an humanen Primärzellen (PBMC,
CD3+ T-Zellen) konnte eine relevante Funktion der Transkriptionsfaktoren
NF-ATc2 und CREB sowie des IKK/NF-ΚB Signalweges bei der Regulation der
IL-22 Expression nachgewiesen werden. Sowohl für NF-ATc2 als auch für den
IKK-Komplex konnte dabei CsA Sensitivität gezeigt werden. CsA wird, wenn
nötig, in der Therapie schwerer Verlaufsformen der Psoriasis eingesetzt und
bewirkt in den Patienten unter anderem eine Reduktion der im Rahmen der
Erkrankung beobachteten IL-22 Expression. Die hier vorgestellten Ergebnisse
belegen erstmals eine direkte Rolle von CsA in der Reduktion der IL-22
Produktion bei immunmodulatorischer Therapie.
Darüber hinaus konnte ich am Beispiel von B. burgdorferi zeigen, dass
PBMC unter dem Einfluss extrazellulärer Bakterien Mediatoren freisetzen,
welche die Aktivierung des IL-22 Promotors in benachbarten T-Zellen initiieren
können. Dies passt zu Befunden, die belegen, dass PBMC nach Aktivierung
durch B. burgdorferi eine rapide IL-22 Sekretion zeigen. Interessanterweise wird
IL-17 in der frühen Phase der Aktivierung von PBMC durch B. burgdorferi nicht
synthetisiert. Damit ergeben sich neue Einblicke in die Pathogenese der
Spirochäteninfektion. So könnte IL-22 einen wichtigen Beitrag zum Schutz vor
der borrelienassoziierten Lyme Borreliose leisten und die mangelhafte
Immunabwehr, verursacht durch das Fehlen von IL-17, kompensieren.
Außerdem konnte ich in der hier vorgelegten Arbeit belegen, dass
Leberzirrhosepatienten signifikant erhöhte IL-22 Serumspiegel aufweisen. Da
auch in Biopsien zirrhotischer Lebern IL-22 immunhistochemisch, vor allem in
nicht-parenchymalen Zellen nachweisbar war, scheint die Leber der
Syntheseort des im Serum detektierbaren Zytokins zu sein. Interessanterweise
korrelierte IL-22 nicht nur mit der Mortalitätsrate bei Leberzirrhose, sondern
auch mit der Krankheitsaktivität der betreffenden Patienten.
Ein weiterer zu untersuchender Aspekt der hier vorgelegten Arbeit war
die Identifizierung neuer IL-22 induzierbarer Gene. Dies geschah unter
Verwendung der IL-22 responsiven, gut carakterisierten Kolonkarzinomzelllinien
DLD-1 und Caco-2. Eine genomweite Expressionsstudie führte dabei zur
Identifikation neuer IL-22 induzierbarer Gene, unter denen sich insbesondere
CEACAM5 und NNMT befanden. Beide Proteine spielen eine Rolle in der
Karzinogenese und könnten als bisher unbekannte Bindeglieder zwischen IL-22
und der Entstehung und Metastasierung maligner Entartungen fungieren.
Darüber hinaus könnte sich durch NNMT, ein Enzym, das vornehmlich in der
Leber exprimiert wird, eine Verbindung zur Rolle von IL-22 bei Leberzirrhose
ergeben.
Zusammengefasst eröffnen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit nicht
nur neue Einblicke in die Biologie von IL-22, sondern auch potenzielle Ansätze
zur Therapie diverser Erkrankungen. So ist denkbar, in der Behandlung IL-22
getriebener Autoimmunerkrankungen, wie z.B. Psoriasis, auf die von starken
Nebenwirkungen begleitete Verabreichung von CsA zu verzichten und
stattdessen, beispielsweise durch Inhibierung des IKK-Komplexes,
regulatorisch auf IL-22 einzuwirken.
Neben einer möglichen Beteiligung von CEACAM5 und NNMT an
IL-22/STAT3 vermittelter Karzinogenese, implizieren die hier vorgestellten
Ergebnisse eine Funktion des Zytokins bei Borrelieninfektion und Leberzirrhose,
wobei die genauen Aufgaben von IL-22 im Rahmen dieser Krankheitsbilder
bislang unbekannt sind. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob eine
Modulation der IL-22 Spiegel für die Therapie der jeweiligen Erkrankungen in
Frage kommen könnte. Zumindest bei Leberzirrhose könnte die IL-22
Serumkonzentration aufgrund der hier vorgelegten Ergebnisse allerdings jetzt
schon als neuer prognostischer Marker herangezogen werden.

IL-22 is predominantly produced by activated leukocytes but acts exclusively on
non-leukocytic cells mainly of epithelial origin. The functions of IL-22 are strictly
context specific. While the cytokine activates innate immunity in the context of
infection-driven inflammation and thus serves largely protective functions at
host/environment interfaces, it is also known to contribute to the development of
autoimmune diseases. This latter biological activity is mediated particularly by
IL-22 proliferative characteristics. Here, the regulation of the IL-22 expression
on a molecular level was investigated for the first time. Notably, the regulation of
the human IL-22 promotor has not been investigated yet. Moreover, distinct
biological properties of this cytokine were analyzed herein.
Using the well characterized human T cell line Jurkat and primary human
cells (PBMC, CD3+ T cells), a crucial function for the transcription factors
NF-ATc2 and CREB as well as for the IKK/NF-ΚB pathway in the regulation of
the IL-22 expression was detected. Moreover, NF-ATc2 and IKK actions were
shown to be CsA sensitive. In fact, this drug is advised for the treatment of
severe psoriasis and its usage in such patients leads, among others, to
reduction of disease-associated IL-22. Results presented herein indicate for the
first time a direct action of CsA on IL-22 during immunomodulatory therapy.
Furthermore, I was able to show that B. burgdorferi, used herein as a
prototypic extracellular bacterium, causes PBMC to release specific mediators
which in turn have the potential to initiate activation of the IL-22 promotor in
surrounding T cells. This is in line with most recent studies displaying rapid
secretion of IL-22 after activation of PBMC with B. burgdorferi. Interestingly,
IL-17 was not detectable in the early phase of activation of PBMC by
B. burgdorferi. These data may provide new insights into the pathogenesis of
spirochete infections. Accordingly, IL-22 may play an important role in
protection against borrelia-associated Lyme disease by compensating
insufficient expression of IL-17 in the initial phase of infection.
In a further project, I could document elevated IL-22 concentrations in
sera of liver cirrhosis patients. By using immunohistochemistry, IL-22
expression could be detected likewise in non-parenchymal cells of biopsy
specimens obtained from cirrhotic livers. These findings indicate that the liver serves as a source of IL-22 in these patients. Interestingly, the amount of serum
IL-22 positively correlated with mortality and disease activity seen in those
corresponding patients.
Another aspect of this study was the identification of novel IL-22 inducible
genes. For that purpose, the IL-22 responsive and well-characterized colon
carcinoma cell lines DLD-1 and Caco-2 were used. A genome-wide expression
study identified so far unknown IL-22 inducible genes among others CEACAM5
and NNMT. Both proteins likely serve significant functions in carcinogenesis
and could therefore serve as potential linker molecules between IL-22 and the
development and metastasis of certain malignancies. Since NNMT, a cytosolic
enzyme, is predominantly expressed in liver cells, IL-22 induced NNMT could
also be related to the functions of IL-22 in liver cirrhosis.
Taken together, the results presented herein provide new insights into
the biology of IL-22 and could set the road to novel therapeutic strategies
regarding a range of different diseases. For example, targeting this cytokine in
the treatment of IL-22-driven autoimmune diseases like psoriasis could replace
the conservative application of CsA, which is associated with severe side
effects. For example, targeting IL-22 by inhibition of the IKK complex might be a
therapeutic option.
In addition to a potential role of IL-22-induced CEACAM5 and NNMT in
carcinogenesis, this study implies a function of IL-22 in the context of borrelia
infection and liver cirrhosis. However, further detailed investigations are
obviously required to clarify whether modulation of IL-22 might be a therapeutic
option for the treatment of both diseases. Nevertheless, on the basis of the
presented results, IL-22 could already serve as new prognostic marker for liver
cirrhosis.