Dynamic nuclear polarization for magnetic resonance imaging : an in-bore approach

Nuclear Magnetic Resonance ("NMR") is a powerful and versatile technique relying on nuclei that posses a spin. Since its discovery more than 6 decades ago, NMR and related techniques has become a tool with innumerable ap
Nuclear Magnetic Resonance ("NMR") is a powerful and versatile technique relying on nuclei that posses a spin. Since its discovery more than 6 decades ago, NMR and related techniques has become a tool with innumerable applications throughout the fields of Physics, Chemistry, Biology and Medicine. Numerous Nobel Prizes have been awarded for work in the field and a multi billion dollar industry has developed on its basis.
One of NMR's major shortcomings is its inherent lack of sensitivity. Because it relies on the Boltzmann populations of spin states with a minuscule Zeeman splitting, this is particularly true for room temperature experiments.
As a result, in an enormous technological effort to enlarge the Zeeman splitting NMR magnets have been moving to higher and higher magnetic fields. However, even for proton spins possessing the largest magnetic moment of all nuclei, the degree of polarization that can be achieved in the strongest spectroscopic magnets available today (~24 T) at room temperature is merely ~ 8*(10 exp (-5)). In other words, this low polarization theoretically allows a sensitivity enhancement of 104 towards full polarization.
Since Magnetic Resonance Imaging ("MRI") is based on the same principle, it shares this problem with NMR. Furthermore, for technical and physiological reasons full body MRI tomographs do not reach the magnetic field strengths of spectroscopic NMR magnets, making this even more of an issue for MRI.
In consequence, MRI is chiefly restricted to detecting protons, while both MRI and NMR detection of 13C (or other low  nuclei) under physiological conditions, i.e. low natural abundance of 13C and a low concentration of the respective substance, suffer from long acquisitions times that are necessary to obtain adequate signal to noise ratios ("SNR").
However, this drawb of NMR can be overcome. The enormous potential sensitivity increase of four orders of magnitude can - at least partially - be exploited by several hyperpolarization techniques, creating entirely new applications and fields of research.
These hyperpolarization techniques comprise chemical approaches like Parahydrogen Induced Polarization ("PHIP") or Photochemically Induced Dynamic Nuclear Polarization ("Photo-CIDNP"), as well as physical techniques like optically pumped (noble) gases13, 14 or Dynamic Nuclear Polarization ("DNP"), which will be the focus of this work. A hyperpolarized substance will render a larger signal without being physically or chemically altered in any other way. It is therefore "marked" without any marker, making it an agent free contrast agent for MRI.
DNP is a technique, in which hyperpolarization of nuclear spins is achieved by microwave (\MW") irradiation of unpaired electron spins in radicals, which are coupled to these nuclei, e.g. 1H, 13C or 15N. The electron spin population is perturbed if the microwave irradiation is resonant with the electron spin transition, which affects the polarization of hyperfine-coupled close nuclei. For large microwave power (i.e. saturating the electron spin transition) the orders of magnitude larger thermal electron spin polarization is effectively transferred to these nuclear spins in the sample. For proton spins the maximum polarization gain amounts to 660, whereas for 13C the sensitivity gain can be as large as 2600. In contrast to e.g. PHIP, which is restricted to specific reaction precursors, DNP is not limited to specific nuclei or hyperpolarization target molecules, making it a very versatile technique. DNP has been first proposed by Overhauser in 1953,15 and experimentally observed shortly thereafter in metals16 and liquids,17 both being systems with mobile electrons. In the 1960s and 70s, DNP was used as a spectroscopic tool in liquids, thoroughly mapping the effect in the low field regime. As well, several other transfer mechanisms were discovered, which are active in the solid state with localized electrons, namely the solid effect the cross effect  and thermal mixing. The theory for all three of these mechanisms predicts reduced transfer efficiencies at higher magnetic fields. This fact and the lack of high frequency microwave sources to excite electron spins at magnetic field strengths above 1 T, effectively relegated DNP to a position of an interesting scientifi curiosity.
In the early 1990s, DNP came to a renaissance, when DNP was performed at high field in solid state magic angle spinning ("MAS") experiments using high power gyrotron microwave sources. This pioneering work sparked a surge of new developments and applications.
As well, this success triggered attempts to investigate also the potential of DNP in the liquid state at high magnetic fields, e.g. at 3.4 T35{38 and 9.2 T. To date, DNP can be considered one of the "hot topics" in the field of magnetic resonance, bringing about special issue in magnetic resonance journals and DNP sections on magnetic resonance conferences.
This thesis deals with the development of an in-bore liquid state DNP polarizer for MRI applications operating in ow through mode at a magnetic field strength of 1.5 T. Following this introductory chapter, the theoretical background necessary to understand and interpret the experimental results is explained in chapter 2. Subsequently, chapter 3 deals with the issue of performing liquid state DNP at high magnetic fields and its challenges. The chapter comprises a quick overview of the necessary hardware, the experimental findings for various samples and the interpretation of these findings. along with the ramifications for the aim of this work. Chapter 4 deals with the issue of increasing sensitivity and contrast in MRI, in particular by means of DNP. The chapter illustrates the development of our polarizer by presenting the hardware that was developed and demonstrating its performance under various conditions. As well, several alternative approaches are introduced and compared to our approach. Finally, chapter 5 summarizes the findings and gives an outlook on further developments.
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Kernspinresonanzverfahren, wie die NMR-Spektroskopie (von engl. nuclear magnetic resonance), spielen aufgrund ihrer Leistungsfähigkeit und Vielseitigkeit eine wichtige Rolle auf dem Gebiet der Physik, Chemie, Biologie un
Kernspinresonanzverfahren, wie die NMR-Spektroskopie (von engl. nuclear magnetic resonance), spielen aufgrund ihrer Leistungsfähigkeit und Vielseitigkeit eine wichtige Rolle auf dem Gebiet der Physik, Chemie, Biologie und Medizin. Die Magnetresonanztomographie (MRT), die ebenfalls auf der Kernspinresonanz basiert, nimmt als nichtinvasives und enorm  flexibles bildgebendes Verfahren vor allem in der Medizin eine herausragende Stellung ein.
Eine der größten Schwächen dieser Verfahren ist ihr inhärenter Mangel an Empfindlichkeit. So basieren alle diese Verfahren auf der Boltzmann-Besetzung von Spinzuständen, die durch die Zeemanwechselwirkung mit einem externen Magnetfeld energetisch aufgespalten sind. Da die daraus resultierende Energiedifferenz und damit die Besetzungsunterschiede sehr klein sind, wird insbesondere bei Raumtemperatur nur eine sehr kleine thermische
Polarisation erreicht. Infolge dessen werden zur Kernspinresonanz immer stärkere Magnetfelder eingesetzt, was mit enormem technischem Aufwand verbunden ist. Trotzdem beträgt die thermische Polarisation von Protonenspins, die das größte magnetische Moment aller Kerne besitzen, im z. Zt. stäksten verfügbaren NMR-Magneten (~24 T) bei Raumtemperatur lediglich ~ 8*(10 exp (-5)). Folglich ist hier theoretisch eine Verbesserung der Polarisation und damit der Empfindlichkeit um vier Größenordnungen möglich. Diese konzeptionelle Schwäche kann durch die Verwendung hyperpolarisierter Substanzen abgemildert werden, d.h. durch Erreichen einer Spinpolarisation, die größer ist, als die thermische. Ein solcher hyperpolarisierter Stoß gibt ein verstärktes MRT-Signal, ist also markiert, ohne weiter physikalisch oder chemisch verändert worden zu sein. Eine mögliche Hyperpolarisationsmethode für Kernspins ist die Dynamische Kernspinpolarisation ("DKP", auch "DNP" für engl. Dynamic Nuclear Polarization). Bei der DKP wird die Hyperpolarisation dadurch erreicht, dass die Üergänge ungepaarter Elektronenspins in stabilen Radikalen durch resonante Mikrowelleneinstrahlung angeregt werden. Folglich wird die Polarisation der Elektronenspins, die mehrere Größenordnungen über der der Kerne liegt, gestört. Da die Kernspins mit denen der Elektronen wechselwirken, wird auch deren Polarisation beeinflusst und die hohe Polarisation der Elektronenspins auf die Kernspins übertragen. Der Verstärkungsfaktor, der mit DKP maximal erreicht werden kann, beträgt 660 für Protonenspins, während er für 13C sogar 2600 betragen kann.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung eines DKP-Polarisators, der eine flüssige Probe im kontinuierlichen Fluss hyperpolarisiert, um sie anschließend zur MRT einzusetzen. Zur Vermeidung langer Transportwege geschieht dies direkt im Magnetfeld eines gewöhnlichen MRT Tomographen mit einer Feldstärke von 1.5 T, was eine Einstrahlungsfrequenz der Mikrowellen von 42 GHz ergibt.
C.1 DKP in Flüssigkeiten bei hohen Feldern. Da der DKP-Mechanismus, der in Flüssigkeiten vorliegt, mit steigender Feldstärke an Effizienz verliert, wurde zunächst gezeigt, dass die DKP auch bei hohen Feldern wirkungsvoll ist.
Bei einer Feldstärke von 9.2 T wurden Verstärkungsfaktoren von bis zu ~ -80 für Protonen von Wassermolekülen in wässrigen Lösungen des stabilen Radikals TEMPOL bei erhöhter Temperatur erreicht. Es wurde ein Verfahren aufgezeigt, um die Probentemperatur im DKP Experiment über die chemische Verschiebung der NMR Resonanzlinie einer entsprechenden Eichprobe zu bestimmen. Außerdem wurde ein Verfahren entwickelt um den Sättigungsfaktor aus der paramagnetischen Verschiebung der NMR Linie bei hohen Radikalkonzentrationen abzuleiten. Dies erlaubt die Errechnung des Kopplungsfaktors, der experimentell bei diesen Feldern schwer zugänglich ist.
Außerdem wurde die Wirksamkeit der DKP bei Lösungen von TEMPOL in den organischen Lösungsmitteln Aceton, DMSO und Toluol nachgewiesen. Entgegen der Vorhersage einfacher Modelle, welche die DKP bei kleinen
Feldern gut beschreiben, wurden Verstärkungsfaktoren von ~ -30, ~ -20 und ~ -15 für Aceton, DMSO und Toluol erreicht.
Des Weiteren wurden erstmalig DKP-Experimente an wässrigen Lösungen der Metaboliten Pyruvat, Laktat und Alanin durchgeführt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Methylprotonen der jeweiligen Metaboliten einen Verstärkungsfaktor zeigen, der auf ihre direkte Kopplung an die Elektronenspins zurückzufüren ist und unabhängig von der Polarisation der Protonen der Wassermoleküle ist. Diese Experimente zeigen, dass eine Verstärkung der Kernpolarisation nicht nur für Wassermoleküle, sondern auch für größere Hyperpolarisationsziele zu erwarten ist. Dies ist insbesondere mit Hinblick auf die metabolische Bildgebung von Interesse, bei der Metaboliten durch Hyperpolarisation markiert werden.
C.2 DKP in der MRT. Motiviert durch die beträchtlichen Verstärkungsfaktoren, die bei 9.2 T erreicht werden konnten, wurde ein DKP-Polarisator für Flüssigkeiten entworfen, der in einem klinischen MRT Magneten bei 42 GHz arbeitet. Der Polarisator besteht aus einer entsprechenden 42 GHz Mikrowellenquelle, einem System zur Übertragung der Mikrowellenleistung, einem Elektronenspinresonanz-Resonator und einem Durchflussystem, um die flüssige Probe durch den Resonator zu pumpen.
Mit diesem System konnte ein Verstärkungsfaktor von -98 für die Protonen von Wassermolekülen in einer unbewegten Probe erreicht werden. Über eine Pumpe konnte die Probe und damit die Hyperpolarisation aus dem Polarisator transportiert werden. In einem zweiten Schritt wurde nun der Polarisator in einen gewöhnlichen 1.5 T MRT Tomographen verbaut, um dann die hyperpolarisierte Probe für MRT Experimente zu nutzen. An zwei unterschiedlichen Phantomen, einer Kapillare und einer Flachzelle, wurden Verstärkungen in MRT Bildsignalen > 10 erzeugt, wobei Flussraten bis zu 30 ml/h erreicht wurden.
Die beiden größten Schwachpunkte des derzeitigen Systems sind die Flussrate, die für die klinische Bildgebung noch unzureichend ist und die schnelle Relaxationszeit der Hyperpolarisation, die durch die gelösten Radikale in der Probe hervorgerufen wird.
C.3 Ausblick: In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass der Ansatz einen DKP-Polarisator für Flüssigkeiten in einem Tomographen bei 1.5 T zu betreiben, praktikabel ist. Der in dieser Arbeit entwickelte Polarisator liefert einen kontinuierlichen Strom hyperpolarisierter Probenflüssigkeit. Um das System für eine klinische Anwendung oder Mikrofluditätsuntersuchungen besser einsetzen zu können, müssen jedoch seine Schwachpunkte bewältigt werden.
Eine naheliegende Lösung zur Verbesserung der Durchflusssrate ist mit einer Vergrößerung des Resonators gegeben. So würde diese Maßnahme das Probenvolumen vergrößern und damit den möglichen Durchfluss erhöhen. Realisiert werden kann dies beispielsweise durch Verwendung einer höheren Mode eines Zylinderresonators oder durch einen gänzlich neuen Resonatorenentwurf. Ein riesiges Verbesserungspotential birgt die Verlängerung der Relaxationszeit der Hyperpolarisation. Durch eine Immobilisierung der Radikale im Resonator kann diese Relaxationszeit um eine Größenordnung verlängert werden. 
Für kleinere Felder konnte bereits gezeigt werden, dass dies für die DKP funktioniert, so dass dieser Ansatz sehr vielversprechend ist. Eine weitere Möglichkeit liegt in der Ausnutzung der längeren Relaxationszeiten von 13C Kernen. Da dies in Verbindung mit der Verwendung von Metaboliten mit Hinblick auf metabolische Bildgebung besonders interessant ist, wird diese Möglichkeit weiter verfolgt.
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Author:Jan G. Krummenacker
Referee:Thomas Prisner, Laura M. Schreiber
Document Type:Doctoral Thesis
Year of Completion:2012
Year of first Publication:2012
Publishing Institution:Univ.-Bibliothek Frankfurt am Main
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Univ.
Date of final exam:2012/08/30
Release Date:2012/09/12
Institutes:Biochemie und Chemie
Dewey Decimal Classification:540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
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