Effect of chromatin modeling by histone deacetylase inhibitors (HDIs) on hematopoietic stem cell (HSC) fate

Der Effekt von Histon-Deacetylase-Inhibitoren-induzierter Chromatinmodellierung auf das Schicksal hämatopoetischer Stammzellen

Acute myeloid leukemia (AML) is characterized by the accumulation of a large number of abnormal, immature blast cells. Recently, histone deacetylase inhibitors (HDIs) received considerable interest on the ground of their
Acute myeloid leukemia (AML) is characterized by the accumulation of a large number of abnormal, immature blast cells. Recently, histone deacetylase inhibitors (HDIs) received considerable interest on the ground of their ability to overcome the differentiation block in these leukemic blasts regardless of the primary genetic alteration, an effect achieved either alone or in combination with differentiating agents, such as all-trans retinoic acid (t-RA). Valproic acid (VPA), a potent HDI, is now under clinical evaluation owing to its potent differentiation effect on transformed hematopoietic progenitor cells and leukemic blasts from AML patients. Conversely, in a clinical study by Bug et al., the favorable effects of the combination treatment with t-RA/VPA in advanced acute myeloid leukemia patients were reported to be most likely due to an enhancement of nonleukemic myelopoiesis and the suppression of malignant hematopoiesis rather than enforced differentiation of the leukemic cells. Based on the hypothesis that VPA influences normal hematopoiesis, the effect of chromatin modeling through VPA on HSCs was investigated with respect to differentiation, proliferation as well as self-renewal in the present study. It has been shown that valproic acid increases both proliferation and self-renewal of HSC. It accelerates cell cycle progression of HSC accompanied by a down-regulation of p21cip-1/waf-1. Furthermore, valproic acid inhibits GSK3B by phosphorylation on Ser9 accompanied by an activation of the Wnt signaling pathway as well as by an up-regulation of HoxB4, a target gene of Wnt signaling. Both are known to directly stimulate the proliferation of HSC and to expand the HSC pool. To sum up, valproic acid, a potent histone deacetylase inhibitor known to induce differentiation and/or apoptosis in leukemic blasts, stimulates the proliferation and self-renewal of hematopoietic stem cells. Therefore, the data reported in this study suggest to reconsider the role of histone deacetylase inhibitors from a differentiation inducer to a coadjuvant factor for increasing the response to conventional therapy in acute myeloid leukemia.
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Akute myeloische Leukämie (AML) ist gekennzeichnet durch die Akkumulation einer großen Zahl abnormaler, undifferenzierter Blastenzellen. In letzter Zeit haben Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDIs), welche Transkription d
Akute myeloische Leukämie (AML) ist gekennzeichnet durch die Akkumulation einer großen Zahl abnormaler, undifferenzierter Blastenzellen. In letzter Zeit haben Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDIs), welche Transkription durch Modifikation der Chromatinstruktur regulieren, die Aufmerksamkeit auf sich gezogen, da sie in der Lage sind den Differenzierungsblock in den leukämischen Blasten, unabhängig von der zugrunde liegenden genetischen Veränderung, überwinden können. Dieser Effekt lässt sich sowohl mit HDIs alleine oder in Kombination mit Differenzierungs-induzierenden Agenzien wie all-trans-Retinsäure (t-RA) erzielen. Valproinsäure (VPA), ein effektiver Histon-Deacetylase-Inhibitor, befindet sich zur Zeit wegen ihrer starken Differenzierungseffekte auf hämatopoetische Vorläuferzellen und leukämische Blasten von AML-Patienten in der klinischen Erprobung. Allerdings hatte eine Klinische Studie von Bug et al. angedeutet, dass die vorteilhaften Effekte einer Kombinationsbehandlung mit VPA/t-RA bei Patienten mit fortgeschrittener AML höchstwahrscheinlich auf eine Verstärkung der nicht-leukämischen Myelopoese, verbunden mit der Suppression der malignen Hämatopoese, und nicht auf die erzwungene Differenzierung der leukämischen Zellen zurückzuführen sind. Daher wurde der Effekt von VPA auf hämatopoetische Stammzellen im Hinblick auf Proliferation, Differenzierung, sowie Selbsterneuerung untersucht. Aus den erhobenen Daten lässt sich schliessen, dass VPA Proliferation, und Selbsterneuerung hämatopoetischer Stammzellen verstärkt. Zellzyklusanalysen ergaben, dass Valproinsäure die Progression muriner hämatopoetischer Stammzellen von der G1- in die S-Phase beschleunigt, was sich in einem Anstieg des Anteils an Zellen in G1 mit einer gleichzeitigen Abnahme an Zellen in der S-Phase äußerte. Dieser Prozess geht einher mit einer Herunterregulation von p21cip-1/waf-1 Auf molekularem Niveau führt VPA zu einer Inhibition der Phosphorylierung von Glykogen-Synthase-Kinase 3b (GSK3b) an Serin 9, was mit einer Aktivierung des Wnt-Signalweges verbunden ist. Ferner wird der Transkriptionsfaktor HOXB4, ein Zielgen des Wnt-Signaltransduktionsweges nach VPA-Behandlung hochreguliert. Von HOXB4 und Wnt-Signale im allgemeinen weiss man, dass sie direkt die Proliferation von hämatopoetischen Stammzellen stimulieren und damit zu einer Expansion des Pools an HSCs führen. Zusammenfassend lässt sich konstatieren, dass Valproinsäure, ein potenter Histon-Deacetylase-Inhibitor, von dem bekannt ist, dass er Differenzierung und/oder Apoptose in leukämischen Blasten induziert, die Proliferation und Selbsterneuerung hämatopoetischer Stammzellen stimulieren kann. Die in der vorliegenden Arbeit erhobenen Daten weisen darauf hin, dass die Rolle von HDIs in der AML-Therapie überdacht werden sollte und sie weniger als Differenzierungs-Induktoren, sondern eher als Coadjuvantien mit dem Potential zur Verbesserung des Ansprechverhaltens auf konventionelle Chemotherapien gesehen werden können.
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Metadaten
Author:Dilruba Hilal Gül
URN:urn:nbn:de:hebis:30-26948
Referee:Rolf Marschalek
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2006/05/31
Year of first Publication:2005
Publishing Institution:Univ.-Bibliothek Frankfurt am Main
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Univ.
Date of final exam:2006/05/15
Release Date:2006/05/31
Tag:Chromatinmodellierung ; Histon-Deacetylase-Inhibitoren ; Selbsterneuerung; hämatopoetischer Stammzellen
Chromatin modelling ; Hematopoietic stem cells ; Histone-deacetylase inhibitors ; Self-renewal
SWD-Keyword:hämatopoetischer Stammzellen
HeBIS PPN:178439363
Institutes:Pharmazie
Dewey Decimal Classification:540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License Logo Veröffentlichungsvertrag für Publikationen

$Rev: 11761 $