Studien zur Synthese von steroidrezeptor-bindenden Phototherapeutika

In den letzten Jahren gewann die Photodynamische Therapie deutlich an Bedeutung bei der Behandlung von Neoplasien. Für die nächsten Jahren werden weitere Zulassungen für neue Indikationen erwartet. Diese Neuzulassungen w
In den letzten Jahren gewann die Photodynamische Therapie deutlich an Bedeutung bei der Behandlung von Neoplasien. Für die nächsten Jahren werden weitere Zulassungen für neue Indikationen erwartet. Diese Neuzulassungen werden einerseits durch neue Photosensibilisatoren und andererseits durch neue Ansätze beim Drug Targeting ermöglicht. Zur Zeit wird der Ansatz forciert, die Sensibilisatoren an einen tumorspezifischen Antikörper zu knüpfen. Eine weitere Möglichkeit für das Drug Targeting besteht darin, den Photosensibilisator an tumorspezifische Rezeptorliganden zu binden. In der vorliegenden Dissertation wird der Versuch einer Kopplung eines Photosensibilisators über einen Spacer an ein nicht steroidales Antiprogestin erarbeitet. Der Progesteron-Rezeptor wurde als Target ausgewählt, da zahlreiche Tumorarten, wie beispielsweise das Mammakarzinom, den Progesteron-Rezeptor überexprimieren. Als Leitstruktur für die Synthese der Antiprogestine wurde ein mariner Naturstoff ausgewählt. Das Cyclocymopol-Derivat besitzt den Vorteil einer im Vergleich zu Mifepriston verbesserten Selektivität für den Progesteron-Rezeptor und eines einfacheren synthetischen Zugangs. Für die Erstellung einer Bibliothek von Progesteron-Antagonisten, die auf den Cyclocymopol-Derivaten aufbauen, sind hinsichtlich der Struktur-Wirkungs-Beziehungen zwei Merkmale zu beachten. Der aromatische Ring muss eine elektronenziehende Gruppe, der aliphatische Ring eine exocyclische Methylengruppe aufweisen, da diese Gruppen essentiell für die Rezeptorbindung sind. Bei der Synthese des Progesteron-Antagonisten wird zunächst ein Benzaldehyd-Derivat mit dem gewünschten Spacer verknüpft, der in der Folge mit dem Phototherapeutikum verknüpft werden kann. Im nächsten Schritt wird die Aldehydfunktion mit Natriumborhydrid zur Alkoholfunktion reduziert. Die so erhaltenen Alkohole werden anschließend mit Hilfe einer Appelartigen Reaktion in das Bromid überführt. Die Benzylbromide wurden mit Isophoron und Buthyllithium zu dem Naturstoff-Analoga umgesetzt. Durch Variieren der Reaktionsbedingungen konnten die aus der Literatur bekannten Ausbeuten erhöht werden. Für die Einführung der exocyclischen Methylengruppe in die Naturstoff-Derivate mussten zunächst verschiedene Synthesenmethoden untersucht werden. In der Literatur wurde für diesen Synthesewege bisher das Tebbe Reagenz eingesetzt, welches bei den hier eingesetzten Edukten zu keiner Reaktion führte. Es kann vermutet werden, dass die sterische Hinderung durch den Spacer die Umsetzung blockiert. In weiteren Experimenten wurde versucht, über eine Simmons-Smith-ähnliche Reaktion die gewünschte Funktionalität zu erhalten. Da auch bei dieser Reaktion das gewünschte Produkt nicht erhalten werden konnte, wurde in weiteren Ansätzen die Peterson-Olefinierung ausgewählt. Mit dieser Methode gelang es schließlich, geringe Mengen des gewünschten Produktes herzustellen. Als Nebenreaktion kam es dabei jedoch zu einer Methylierung des aromatischen Rings. Durch Anwendung der Horner-Emmons-Reaktion konnte schließlich das Antiproestin in ausreichender Menge und Reinheit erhalten werden. Es war jedoch nicht möglich, das in Abb. 7 erläuterte Zielmolekül aus dem Photosensibilisator, Spacer und Antiprogestin darzustellen.
show moreshow less
In the last few years the importance of the Photodynamic Therapy grew significantly. In the European Union the PDT obtained the approval for early lunger cancer and age ralated macular degeneration, but the approvals for
In the last few years the importance of the Photodynamic Therapy grew significantly. In the European Union the PDT obtained the approval for early lunger cancer and age ralated macular degeneration, but the approvals for more deseases are expected. These new approvals are possible through the lastest photosensitizer and new approachs in drug targeting. In this theses the synthesis of a photosensitizer linked via a spacer to an antiprogestine was researched. The progesterone-receptor was selected for the drug-targeting, because many cancers, for example the Mamma carcinom, overexpriemered the progesteron-receptor. As the lead structur for the synthesis of some antiprogestines a non-steroidal compound was selected. These cyclocymopolmonoethylether derivate had the advantages of a better selectivity for the progesterone-receptor and a simply synthesis in compare with mifepriston. The starting compound of this synthesis was a benzyl aldehyde, which was combined with the spacer. This reaction reached in protic solvens, like DMF, good yields. The next step was the reduction of the aldehyde function with NaBH4 to an alcohol, with good yields. The synthesis was accomplished with the Appel like reaction preparing the benzyl bromide. The formation of the bromide reached only moderate yields. At the following step isophorone was deprotonated with butyllithium. The lithium enolate was trapped with benzyl bromide to provide the precursor of the antiprogestine. The reaction give the desired product in good yields. The last reaction was the key reaction in the access of the antiprogestines. In the first experiments the Tebbe reagent was used as the methylenation compound. This reaction failed to give the desired product. In the next step a Simmons-Smith-like reaction was examined for the preparation of the antiprogistine, but also no product was obtained. In a third experiment with the Peterson-Methylenation the desire product was get in very low yield. These product had an additional methylgroup at the aromatic cycle of the molecule. The use of the Horner-Emmons-reaction was required to prepare the antiprogestine in adequate yield. In compare with the literature yield (9%), the obtained yields (max. 40%) were good.
show moreshow less

Download full text files

Export metadata

  • Export Bibtex
  • Export RIS

Additional Services

    Share in Twitter Search Google Scholar
Metadaten
Author:Christian Michael Orth
URN:urn:nbn:de:hebis:30-0000003836
Referee:Manfred Schubert-Zsilavecz, Theodor Dingermann
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2004/03/31
Year of first Publication:2003
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2004/02/24
Release Date:2004/03/31
Tag:Cyclocymopol-Derivat; Horner-Emmons-Reaktion; Photodynamische Therapie; Photosensibilisator; Progesteron-Rezeptor
Pagenumber:124
HeBIS PPN:119956268
Institutes:Pharmazie
Dewey Decimal Classification:610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht

$Rev: 11761 $