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Michael Aleksander Pani

• Typ 1 Diabetes mellitus ist ein durch Insulinmangel bedingter Defekt der Glukoseverwertung, der durch eine autoimmune Zerstörung der pankreatischen beta­Zellen verursacht wird. Als häufigste Autoimmunerkrankung Jugendlicher und junger Erwachsener in den Industrienationen stellt sie durch ihre stetig steigende Inzidenz eine bedeutende medizinische und ökonomische Herausforderung dar. Etwa 50% des Risikos, an Typ 1 Diabetes mellitus zu erkranken, wird exogenen Faktoren zugeschrieben, für die anderen 50% macht man genetische Faktoren verantwortlich. Etwa die Hälfte des genetischen Risikos wird durch die HLA­Region vermittelt. Neben seiner "klassischen" Rolle im Rahmen der Calcium­ und Phosphat-­Homeostase wirkt Vitamin D auch antiproliferativ und immunmodulierend. 1,25(OH) 2 D 3 inhibiert die Aktivierung von Lymphozyten, die Expression von HLA Klasse II-­Molekülen und interagiert mit der Produktion von Zytokinen und Antikörpern. Tierexperimentell eignet sich Vitamin D zur Prävention von Autoimmun­Diabetes, ­Thyreoiditis und ­Enzephalitis. Wichtige Komponenten des Vitamin D Endokriniums stellen die (monomorphen) ana­ und katabolen Enzyme des Vitamin D Stoffwechsels sowie der nukleäre Vitamin D Rezeptor (VDR; Chromosom 12q12­q14) und das Vitamin D bindende Protein (DBP; Chromosom 4q11­q13) dar. In der vorliegenden Arbeit wurden genetische Polymorphismen von VDR [FokI, BsmI, ApaI, TaqI] und DBP [(TAAA) n ­Repeat, StyI, HaeIII] im Rahmen einer Familienanalyse auf eine Assoziation mit Typ 1 Diabetes mellitus untersucht. Die Haplotypen der am 3'­Ende des VDR­Gens gelegenen Polymorphismen BsmI, ApaI und TaqI waren mit Typ 1 Diabetes in der hier untersuchten, kaukasischen Population assoziiert. Das Bestehen einer Assoziation derselben 3'­VDR­Polymorphismen mit Typ 1 Diabetes bei Asiaten bestätigt die Ergebnisse dieser Arbeit. Während die Vererbungsmuster der Konditionierun­ gen hinsichtlich des Alters der Patienten, maternaler bzw. paternaler Transmission und CTLA Exon 1­Genotypen nicht von den erwarteten Häufigkeiten abwichen, bestand ein deutlicher Unterschied für die Konditionierung entsprechend der HLA­DR/DQ­Haplotypen und eine grenzwertige Differenz für das Geschlecht der Patienten. Kein Abweichen von den erwarteten Vererbungshäufigkeiten wurde hingegen für die DBP­Polymorphismen beobachtet. Auch hier ergab sich für die Konditionieungen entsprechend des Alters und des Geschlechts der Patienten sowie bezüglich maternaler bzw. paternaler Transmission und CTLA Exon 1­Genotypen kein Unterschied zwischen den jeweiligen Subgruppen. Die Konditionierung nach HLA­DR/DQ­Haplotypen ergab ein grenzwertig signifikantes Abwei­ chen von den erwarteten Werten. Eine Assoziation von genetischen Polymorphismen des nukleären Vitamin D Rezeptors mit Typ 1 Diabetes mellitus legt funktionelle Unterschiede der VDR­Haplotypen bei der Vermittlung der immunmodulatorischen Vitamin D­Wirkung nahe. Positive Assoziationsstudien von VDR­Polymorphismen mit Osteoporose, diversen Malignomen und Psoriasis stützen diese Hy­ pothese indirekt. Da teilweise ''gegenteilige" Haplotypen ein erhöhtes Diabetes­Risiko bei Asiaten und Kaukasiern vermitteln, scheinen die hier betrachteten Polymorphismen lediglich Marker einer mit ihnen im Linkage Disequilibrium stehenden, kausalen genetischen Variante zu sein. Die Unterschiede in der Vererbung der VDR­Haplotypen an weibliche und männliche Patienten sowie die differentielle Transmission der VDR­Allele entsprechend der HLA­DR/DQ­Haplotypen unterstreicht die genetische Heterogenität von Typ 1 Diabetes mellitus in der hier untersuchten kaukasischen Population. Vor dem Hintergrund des vielfältigen Einflusses von Vitamin D auf Faktoren, die am Entstehen von Typ 1 Diabetes und Autoimmunität beteiligt sind, erscheint ein für die VDR­As­ soziation kausaler Polymorphismus innerhalb dieses Rezeptorgens wahrscheinlicher als ein kausaler Polymorphismus außerhalb desselben. Seine herausragende Bedeutung bei der Vermittlung der immunmodulatorischen Eigenschaften von Vitamin D macht den nukleären Vitamin D Rezeptor zum potentiell interessanten ''Hebel" für eine medikamentöse Prävention und Therapie von Typ 1 Diabetes mellitus und anderen Autoimmunerkrankungen.