Kardiovaskuläres Risiko bei Typ 1 Diabetes : Vitamin D Effekte auf inflammatorische Profile und zytotoxische T-Lymphozyten

Einleitung: Der Typ 1 Diabetes (T1D) ist eine Autoimmunendokrinopathie, die mit zahlreichen Langzeitkomplikationen assoziiert ist. Kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) stellen hierbei den zentralen Grund für Morbidität und
Einleitung: Der Typ 1 Diabetes (T1D) ist eine Autoimmunendokrinopathie, die mit zahlreichen Langzeitkomplikationen assoziiert ist. Kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) stellen hierbei den zentralen Grund für Morbidität und Mortalität dar. Ihre Pathogenese wird zunehmend im Kontext autoimmunologischer Prozesse diskutiert. Wir konnten bereits zeigen, dass Vitamin D (VD) sowohl immunmodulatorische als auch gefäßprotektive Effekte vermittelt. Daher untersuchten wir, ob durch VD die inflammatorische Aktivität CD8+ zytotoxischer T-Zellen (CTL) von Patienten mit T1D ohne und mit kardiovaskulärer Komplikation beeinflusst werden kann.
Methoden: Primär isolierte CTLs von sowohl Patienten mit T1D ohne (T1D Ø CVD, n = 20) und mit CVD (T1D + CVD, n = 20) als auch von gesunden Kontrollprobanden (HCs , n = 20) wurden über 72 h in An- bzw. Abwesenheit (+/-VD) von VD (1,25(OH)2D3) kultiviert. Die relative mRNA-Transkriptmenge der Zytokine IL-2, TNF-α, IFN-γ, IL-4, IL-6 und IL-10 sowie der Zelloberflächen- und Seneszenzmarker CD28, CD57 und CD95 wurde mittels RTqPCR analysiert. Zudem wurde die Proteinkonzentration der sezernierten Zytokine mittels CBA quantifiziert.
Ergebnisse: Die VD-Behandlung in vitro reduzierte die relative mRNA-Transkriptmenge von IL-2 (p = 0.01 und p = 0.02 resp.) und IFN-γ (p = 2x10-6 resp.) in CTLs von Patienten und HCs während die Genexpression von IL-4 (p = 2x10-6 und p = 2x10-3 resp.) und IL-6 (p = 2x10-6 und p = 4x10-6 resp.) erhöht wurde. Überdies war der VD-Effekt (ΔVDbehandelt-unbehandelt) auf die IL-4 Genexpression bei T1D + CVD stärker ausgeprägt als in der Kontrollgruppe (1.7 vs. 1.1; p = 0.03). Subgruppenanalysen zeigten zudem eine reduzierte IL-2 Genexpression durch die Behandlung mit VD in vitro bei T1D + CVD bei manifester diabetischer Nephropathie (142 vs. 97; p = 0.04) wohingegen dies bei erhaltener Nierenfunktion nicht beobachtet werden konnte (62 vs. 56; p = 0.31).
Schlussfolgerung: Die breite Modifikation der Genexpressionslevel untersuchter Zytokine bestätigt den immunmodulatorischen Effekt von VD bei Patienten mit T1D und kardiovaskulärer Komplikation. Die stark reduzierte Genexpression des pro-inflammatorischen IFN-γ legt hierbei einen potenziellen Effekt von VD in der Prävention chronisch-inflammatorischer Prozesse nahe. Die gruppenübergreifend unterschiedlich ausgeprägten VD-Effekte auf die Genexpression von IL-4 sowie die Subgruppenanalysen deuten jedoch auf eine relevante Heterogenität der immunmodulatorischen VD-Effekte hin: sowohl der individuelle klinische Zustand unter Einbeziehung assoziierter Komorbiditäten wie der diabetischen Nephropathie als auch die genetischen Variationen des VD-Systems müssen in groß angelegten Follow-up-Studien weiter untersucht werden, um optimale VD-Dosis-Effekte für klinisch relevante Subgruppen zu identifizieren.
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Introduction: Type 1 Diabetes (T1D) is an autoimmune disorder with cardiovascular diseases (CVD) causing premature mortality. Moreover, immune mediated perturbations are increasingly recognized in the pathogenesis of ath
Introduction: Type 1 Diabetes (T1D) is an autoimmune disorder with cardiovascular diseases (CVD) causing premature mortality. Moreover, immune mediated perturbations are increasingly recognized in the pathogenesis of atherosclerosis leading to CVD. We could earlier show that Vitamin D (VD) has both immunomodulatory and vascular protective effects. Therefore we investigated whether VD can influence inflammatory activity of CD8+ cytotoxic T-cells (CTL) in T1D patients with and those without CVD. 
Methods: Primary isolated CTLs from patients with T1D without (T1D Ø CVD, n = 20) and T1D with CVD (T1D + CVD, n = 20) as well as healthy controls (HCs, n=20) were cultured for 72 h in the presence or absence (+/-VD) of VD (1,25(OH)2D3). mRNA levels of cytokines IL-2, TNF-α, IFN-γ, IL-4, IL-6 and IL-10 as well as cell-surface and senescence markers CD28, CD57 and CD95 were analysed by RTqPCR. Furthermore, levels of secreted cytokines were quantified using CBA.
Results: VD treatment reduced mRNA levels of IL-2 (p = 0.01 and p = 0.02 resp.) and IFN-γ (p = 2x10-6 resp.) in CTLs of patients and HCs, whereas IL-4 (p = 2x10-6 and p = 2x10-3 resp.) and IL-6 (p = 2x10-6 and p = 4x10-6 resp.) was increased. Moreover, the IL-4 VD-response (ΔVDtreated-untreated) was more pronounced in T1D + CVD compared to HCs (1.7 vs. 1.1; p = 0.03). Subgroup analyses revealed that presence of diabetic nephropathy in T1D + CVD was accompanied by a reduction of IL-2 gene expression through VD treatment (142 vs. 97; p = 0.04) while remaining unaffected in case of preserved renal function (62 vs. 56; p = 0.31).
Conclusion: The broad modification of cytokine gene expression levels demonstrates that the immuno-modulatory effect of VD is also present in T1D patients suffering from CVD. The strong reduction of the pro-inflammatory IFN-γ indicates a potential for VD prevention of chronic inflammation. However, differences in the IL-4 VD-response among the groups as well as the subgroup analyses indicate heterogeneity in the immuno-modulatory VD effects: the individual clinical condition with comorbidities as diabetic nephropathy and genetic variation of the vitamin D system need to be investigated in larger follow-up studies in order to identify optimal VD dose effects in subgroups.
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Metadaten
Author:Julian Michael Cron
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-577798
Place of publication:Frankfurt am Main
Referee:Klaus Badenhoop, Helmut Geiger
Advisor:Klaus Badenhoop, Marissa Penna Martinez
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2021/01/20
Year of first Publication:2021
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2021/01/19
Release Date:2021/01/27
Tag:CD8+ zytotoxische T-Zellen; Immunmodulation; Kardiovaskuläres Risiko; Typ 1 Diabetes; Vitamin D
Pagenumber:168
HeBIS PPN:475104307
Institutes:Medizin
Dewey Decimal Classification:610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License Logo Veröffentlichungsvertrag für Publikationen

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