Die Entwicklung neuer Lewis- und Brønsted-Säure-katalysierter Friedel-Crafts-Alkylierungen

The Development of Novel Lewis- and Brønsted Acid Catalyzed Friedel-Crafts Alkylations

Im ersten Teil dieser Arbeit wurden Lewis-Säure-katalysierte Friedel-Crafts-Alkylierungen unter Verwendung von Bismut(III)-Salzen als Katalysator untersucht. Bismut(III)-Salze haben gegenüber vielen anderen Metallsalzen 
Im ersten Teil dieser Arbeit wurden Lewis-Säure-katalysierte Friedel-Crafts-Alkylierungen unter Verwendung von Bismut(III)-Salzen als Katalysator untersucht. Bismut(III)-Salze haben gegenüber vielen anderen Metallsalzen den Vorteil, dass sie ungiftig, luftstabil und preiswert sind. In der Regel werden bei der Friedel-Crafts-Alkylierung überstöchiometrische Mengen einer Lewis-Säure wie AlCl3 benötigt und insbesondere Alkylchloride als Reaktionspartner eingesetzt, was eine hohe Menge unerwünschter Abfallprodukte zur Folge hat. Der Einsatz katalytischer Mengen Bi(OTf)3 und die Verwendung von Benzylalkoholen als elektrophile Reaktionspartner beheben diesen gravierenden Nachteil, da hier lediglich Wasser als Nebenprodukt gebildet wird. So konnte innerhalb der vorliegenden Arbeit zunächst eine effiziente Bi(OTf)3-katalysierte Alkylierungen von 1,3-Diketonen unter Verwendung von Benzyl- und Allylalkoholen als Elektrophile entwickelt werden. Mit lediglich 1 Mol-% Bi(OTf)3 konnten die gewünschten 3-alkylierten 1,3-Diketone in guten Ausbeuten isoliert werden. Weiterhin konnten neben Allyl- und Benzylalkoholen auch Styrene als Elektrophile genutzt werden. Unter Verwendung von 0.5 - 5 Mol-% Bi(OTf)3 konnten sowohl Arene, als auch 1,3-Dicarbonylverbindungen wie z. B. Acetylacetonat als nucleophile Reaktionspartner eingesetzt werden. Die entsprechenden 1,1-Diarylalkane und benzylierten 1,3-Dicarbonyle wurden dabei in hohen Ausbeuten erhalten. Um eine Anwendung für die zuvor entwickelten Methoden zu schaffen, wurde im weiteren Verlauf die Bismut(III)-katalysierte Benzylierung und Hydroalkylierung von 4-Hydroxycoumarinen untersucht. Die so erhaltenen Warfarinderivate sind von hohem medizinischem Nutzen, da diese Verbindungen als hoch potente Vitamin K Antagonisten eine breite Anwendung in der Thrombosevorbeugung oder als Rodentizide finden. Im zweiten Teil dieser Arbeit ging es um die Entwicklung neuer, chiraler Brønsted-Säure Katalysatoren. Die asymmetrische Brønsted-Säure Katalyse ist ein wachsendes Forschungsfeld und es konnten in den letzten Jahren viele enantioselektive Transformationen unter Verwendung chiraler BINOL-Phosphorsäurediester entwickelt werden. Bis vor kurzem waren BINOL-Phosphorsäurediester aufgrund ihres milden pH-Werts auf die Aktivierung von prochiralen Iminen beschränkt. Kürzlich wurden jedoch N-triflierte Phosphoramide als eine neue Klasse hoch potenter Brønsted-Säuren beschrieben. Während dieser Arbeit wurden zunächst verschiedene BINOL-basierte N-Triflylphosphoramide synthetisiert. Ausgehend von H8-BINOL konnte hier eine effiziente 3-Schritt Synthese dieser neuen Katalysatorklasse entwickelt werden. Dieser Syntheseweg verzichtet auf Schutzgruppen und ist daher in kürzerer Zeit und in besseren Ausbeuten durchführbar, als die zuvor beschrieben Synthesewege der ungesättigten BINOL-Phosphate oder N-Triflylphosphoramide. Strukturell wurden die auf diese Weise synthetisierten N-Triflylphosphoramide durch Röntgenstrukturanalyse, NMR und TXRF weiter untersucht und deren Aktivität gegenüber verschiedenen prochiralen Carbonylverbindungen überprüft. Hierbei wurde festgestellt, dass N-Triflylphosphoramide, im Vergleich zu BINOL-Phosphorsäurediestern, deutlich besser in der Lage sind, die asymmetrische Nazarov-Cyclisierung von Divinylketonen zu katalysieren. Die gewünschten Cyclopentenone konnten nach sehr kurzen Reaktionszeiten in hohen Ausbeuten und sehr guten Selektivitäten von bis zu 98% ee isoliert werden. Darauf aufbauend wurde die Brønsted-Säure-katalysierte Aktivierung von ungesättigten α-Ketoestern untersucht. Bei der Verwendung von N-Methylindol als Nucleophil konnten die 4-substituierten α-Ketoester unter Verwendung von 5 Mol-% eines 3,3’-silylierten-N-triflylphosphoramids in hohen Ausbeuten und sehr guten Enantioselektivitäten isoliert werden. Neben der erwarteten 1,4-Addition trat, abhängig von der gewählten Brønsted-Säure, eine Doppeladdition des Indols in 2-Position des α-Ketoesters auf. Das so erhaltene Bisindol zeigte hierbei völlig unerwartet atropisomeres Verhalten. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Bildung dieses Bisindols vermutlich über eine carbokationische Spezies verläuft und es sich somit um eine enantioselektive Sn1-artige nucleophile Substitution handelt. Darauf aufbauend wurde eine N-Triflylphosphoramid-katalysierte Alkylierung von γ-Hydroxylactamen entwickelt. Hier kommt es Brønsted-Säure-katalysiert zu der Bildung eines N-Acyliminium-Ions, welches schließlich durch Indol als Nucleophil abgefangen wird. Auf diese Weise konnten verschieden substituierte γ-Hydroxylactame in die entsprechenden Indol-substituierten Analoga in hohen Enantioselektivitäten überführt werden. Dies ist das erste Beispiel einer hoch enantioselektiven, Brønsted-Säure-katalysierten Substitution von γ-Hydroxylactamen.
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In the first part of this thesis, Bi(III)-catalyzed Friedel-Crafts alkylations were developed. Compared to many other metal salts that have been used for catalytic Friedel-Crafts alkylations so far, Bi(III) is outstandin
In the first part of this thesis, Bi(III)-catalyzed Friedel-Crafts alkylations were developed. Compared to many other metal salts that have been used for catalytic Friedel-Crafts alkylations so far, Bi(III) is outstanding since its non-toxic and air- and moisture stable character. In general, Friedel-Crafts-alkylations are performed with stoichiometric amounts of a Lewis acid such as aluminium(III)chloride and toxic alkyl chlorides must be utilized as alkylating reagents, which causes high quantities of undesired salts as site products. Due to the continues need for novel environmental benign processes in organic synthesis, the application of catalytic amounts of a Lewis acid catalyst such as Bi(III) and the usage of benzyl alcohols as alkylating reagents would be highly desirable, since it circumvents these major drawbacks. Thus, an efficient Bi(III)triflate-catalyzed alkylation of 1,3-diketones could be developed. As alkylating reagents, benzyl- and allyl alcohols could be utilized. With only 1 mol% of Bi(III)triflate, the desired 3-alkylated 1,3-diketones could be isolated in high yields. Here, water was the only observed site product. In addition to allyl- and benzyl alcohols, styrenes could be used for the hydroalkylation of 1,3-diketones and subsequently for the hydroalkylation of various arenes. The observed 1,1-diarylakanes and benzylated 1,3-dicarbonyls are versatile structural motifs and could be isolated in excellent yields by using only 0.5-5 mol% Bi(III)triflate. As an application for these new Bi(III)-catalyzed methodologies, the benzylation of 4-hydroxycoumarins was part of further investigations. The subsequently synthesized Warfarin derivatives are highly desired Vitamin K antagonists and are widely applied as anticoagulants for the treatment of thrombosis. In the second part of this thesis highly acidic, chiral Brønsted acid catalysts were developed. Asymmetric Brønsted acid catalysis is a growing research field and various asymmetric transformations utilizing mostly chiral BINOL-phosphates were developed within the last few years. Due to their mild acidic character, BINOL-phosphates are in general restricted towards the activation of basic aldimines and ketimines. Very recently N-triflyl phosphoramides, a new class of highly acidic Brønsted acids, were described for the activation of much less basic carbonyl compounds. Within this thesis, various BINOL-based N-triflyl phosphoramides were synthesized. Starting from H8-BINOL, an efficient 3-step synthesis could be developed. This new route surrenders the usage of protecting groups and gives significantly higher yields than previous described synthetic procedures for these catalysts. In addition to their synthesis, N-triflyl phosphoramides were extensively characterized by X-ray analysis, NMR and TXRF methods and their activity towards various prochiral carbonyl compounds and tertiary alcohols was examined. Hereby it was observed, that N-triflyl phosphoramides, compared to the corresponding BINOL-phosphates, have a significant higher activity towards the asymmetric Nazarov cyclization of divinyl ketones. After that, a N-triflyl phosphoramide catalyzed Friedel-Crafts alkylation of indoles with unsaturated α-ketoesters has been developed. With 5 mol% of a 3,3’-silylated N-triflyl phosphoramide, the desired 4-substituted ketoesters could be isolated in high yields and excellent enantioselectivities. Besides the expected 1,4-addition, a rather unexpected double 1,2-additon was observed yielding an atropisomeric bisindole. It was further shown, that the formation of this chiral bisindole must pass through a carbocationic intermediate and thus is a rare example of an asymmetric Brønsted acid catalyzed SN1-type substitution. Consequently, a similar procedure could be developed utilizing γ-hydroxylactames, a structural motif that bears similar tertiary alcohols. Here, the Brønsted acid catalyzed in situ formation of an N-acyl iminium ion is proposed which subsequently gets trapped by the nucleophilic indole. This is the first example of a highly enantioselective acid catalyzed substitution of unmodified γ-hydroxylactames.
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Metadaten
Author:Boris Johannes Nachtsheim
URN:urn:nbn:de:hebis:30-63824
Referee:Magnus Rüping
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2009/04/22
Year of first Publication:2009
Publishing Institution:Univ.-Bibliothek Frankfurt am Main
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Univ.
Date of final exam:2009/04/17
Release Date:2009/04/22
Tag:Bismut; enantioselektive Katalyse
Bismut ; Friedel-Crafts Reaction ; asymmetric catalysis ; green chemistry ; organic synthesis
SWD-Keyword:Friedel-Crafts-Reaktion ; Grüne Chemie; Homogene Katalyse ; Organische Synthese ; Säure-Base-Katalyse
HeBIS PPN:211655848
Institutes:Biochemie und Chemie
Dewey Decimal Classification:540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License Logo Veröffentlichungsvertrag für Publikationen

$Rev: 11761 $