Role of Rap1 in vascular biology

Rolle von Rap1 in der vaskulären Biologie

  • The growth of blood vessels is crucial for organ growth in the embryo and repair of wounded tissues in the adult. An imbalance in this process contributes to numerous malignant, inflammatory, ischemic, infectious and immune disorders (Ferrara et al., 2003). Postnatal neovascularization occurs through the recruitment of progenitor cells and angiogenesis. Integrins are heterodimeric cell surface molecules and are the main receptors for extracellular matrix proteins. Regulation of integrin activation is crucial during embryonic development and during adult life. Dysregulation of integrin activity leads to severe diseases. In this study, we have demonstrated that Rap1, a small GTPase regulating integrin activity, and its GEF Epac1 are expressed in both EPC and endothelial cells. Moreover, the pharmacological activator of Epac activates the small GTPase Rap1 in progenitor cells. In parallel the angiogenic growth factors VEGF and bFGF activate Rap1 in endothelial cells. In addition, the regulation of Rap1 activity in EPC and in endothelial cells plays an important role in the regulation of migration and adhesion to matrix proteins, by regulating the activity of different integrins, a mechanism known as integrin inside‐out signaling. Furthermore, regulation of Rap1 activity affects probably indirectly through outside‐in signaling of integrins the activity of several and crucial proteins such PKB/Akt and focal adhesion kinase in endothelial cells. In line with these results, we have demonstrated that Rap1 activity affect angiogenesis, homing of EPC to ischemic tissues and thereby postnatal neovascularization. The understanding how Rap1 regulates integrin activity in endothelial cells is still not completely clear, for example we have demonstrated that the known effectors of Rap1 mediating the increase of integrin activity in T and B cells, such as RAPL and RIAM are, respectively, either not increasing integrin activity or not expressed in endothelial cells. We aim to find the effector of Rap1 promoting integrin activity in endothelial cells and how RAPL regulates integrin functions and angiogenesis. Moreover data from us and others using genetic models and generation of Rap1a or Rap1b deficient mice or deficient for Rap1a and Rap1b led to embryonic lethality suggesting that Rap1 is a key node protein during embryonic development. The development of conditionnal Rap1a/b endothelial/pericytes restricted deficient mice will help us to decipher more precisely the role of Rap1 during vascular development and angiogenesis.
  • Die Bildung von neuen Gefäßen im adulten Organismus spielt eine wichtige Rolle in physiologischen und pathologischen Prozessen. Die postnatale Gefäßneubildung wird durch die Angiogenese, Vaskulogenese und Arteriogenese vermittelt. Integrine sind heterodimere Transmembranproteine, die die Adhäsion an Matrix‐Proteine und interzelluläre Adhäsion vermitteln können. Integrin‐vermittelte Signale sind wichtig für die Migration, Proliferation und Differenzierung von Zellen. Die Aktivierung von Integrinen wird durch die Regulation der Konformation und Lokalisation auf der Zelloberfläche vermittelt. Rap1 ist eine kleine GTPase der Ras‐Familie. Rap1 spielt eine wichtige Rolle in der Regulation der Integrine in vielen zellulären Systemen. Zu Beginn der vorliegenden Dissertation war die Funktion von Rap1a und Rap1b für die Endothelzellbiologie unbekannt, daher war das primäre Ziel; die Rolle der GTPase Rap1 in der Angiogenese und Vaskulogenese und deren Bedeutung für die Regulation von Integrinen aufzuklären. Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Arbeit die Rolle von Rap1 für die Funktion von Endothelzellen und für die Gefäßneubildung in vivo und in vitro untersucht. Rap1a und Rap1b sind essentiell für das angiogene Sprouting, Migration, Adhäsion und Integrin‐ Aktivitätsregulation von maturen Endothelzellen. Als funktioneller Mediator des Rap1‐abhängigen angiogenen Sproutings konnte zudem Regulator of Adhesion and cell Polarization enriched in Lymphoid tissues (RAPL) nachgewiesen werden. Weiterhin zeigen diese Daten, dass Rap1a ein wichtiges Signalmolekül für die Vermittlung der in vivo Gefäßneubildung nach Ischämie ist. Rap1 ist dabei nicht nur für die Funktion von maturen Endothelzellen wichtig, sondern spielt auch als Integrinregulator eine relevante Rolle in Progenitorzellen. Eine exogene Aktivierung des Epac/Rap1‐Systems stimulierte die Adhäsion und Migration von Progenitorzellen in vitro und förderte die Rekrutierung von Progenitorzellen in ischämisches Gewebe in vivo. Damit reguliert Rap1 verschiedene Prozesse in Endothelzellen und Progenitorzellen, die gemeinsam zur Gefäßneubildung nach Ischämie beitragen. Die Modulation der Rap1‐Aktivität könnte ein therapeutisches Ziel für die Behandlung von Patienten mit ischämischen Krankheiten oder mit pathologischer Angiogenese sein.

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Metadaten
Author:Guillaume Carmona
URN:urn:nbn:de:hebis:30-69198
Referee:Anna Starzinski-PowitzORCiDGND
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2009/09/04
Year of first Publication:2008
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2008/09/22
Release Date:2009/09/04
Note:
Diese Dissertation steht außerhalb der Universitätsbibliothek leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext zur Verfügung, die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.
HeBIS-PPN:417672780
Institutes:Biowissenschaften / Biowissenschaften
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 57 Biowissenschaften; Biologie / 570 Biowissenschaften; Biologie
Sammlungen:Sammlung Biologie / Weitere biologische Literatur (eingeschränkter Zugriff)
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