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Gael Yan Leonard Kerschbaumer

• Die Rheumatoide Arthritis ist eine Autoimmunerkrankung, die vor allem die Gelenke befällt. Hierbei kommt es zu einer ausgeprägten Synovialitis unter Beteiligung von Tund B-Lymphozyten, NK-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen sowie Synoviozyten vom Fibroblastentyp. Dies führt zur Zerstörung des Gelenkknorpels und schliesslich des Gelenkes selbst. Eine entscheidende Rolle bei der Ausbildung und Aufrechterhaltung der Entzündung spielen synoviale T-Zellen, die unter anderem eine gesteigerte Apoptoseresistenz zeigen. Der Insulin-like Growth Factor Type 1 Rezeptor wird auf aktivierten T-Zellen vermehrt exprimiert und führt zu einer vermehrten Proliferation und verminderten Apoptoseneigung. Insulin-like Growth Factor 2 ist ein wichtiger Ligand dieses Rezeptors und wird normalerweise nur vom väterlichen Allel transkribiert. Unter Loss of Imprinting von Insulin-like Growth Factor 2 versteht man die biallelische Expression dieses Wachstumsfaktors. LOI von IGF-2 wurde bei aktivierten, proliferienden T-Zellen beobachtet. In dieser Arbeit wurden Synovial Tissue Mononuclear Cells (STMC) aus Synovialisbiopsaten von Patienten mit aktiver RA auf ein LOI von IGF-2 hin untersucht, um herauszufinden ob LOI von IGF-2 eine Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung des lokalen Entzündungsgeschehens spielen könnte. Zusätzlich erfolgten Versuche mit Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMC) von gesunden Versuchspersonen, um mehr über die Zusammenhänge zwischen Stimulation, Proliferation und LOI von IGF-2 herauszufinden. Die Synovialisbiopsate stammten aus der orthopädischen Universitätsklinik, wo sie im Rahmen von gelenkchirurgischen Eingriffen bei RA-Patienten mit aktiver Synovialitis entnommen wurden. Alle untersuchten Biopsate zeigten ein Retention of Imprinting, also eine monoallelische Expression von IGF-2. Die Versuche mit PBMC konnten keinen direkten Zusammenhang zwischen Stimulation, Proliferation und LOI von IGF-2 zeigen, diese Ergebnisse sind mit neueren Untersuchungen vereinbar. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass LOI von IGF-2 als Faktor für das Auftreten oder die Aufrechterhaltung einer RA keine Rolle zu spielen scheint.
• Rheumatoid Arthritis is an autoimmune mediated disease that leads to synovitis and subsequent destruction of the joints. T cells, B cells, NK cells, macrophages, dendritic cells and fibroblasts interact with each other and propagate various aspects of RA pathogenesis. One important feature is the formation of ectopic lymphoid centres in the inflamed synovial tissues, which are similar in follicular organization to secondary lymphoid organs. Synovial T cells are thought to play an essential role in the formation and maintenance of these ectopic lymphoid centres. Amongst other peculiarities these T cells are found to be more resistant to apoptosis than normal peripheral blood T cells. Insulin-like Growth Factor 2 has been described to play a role in T cell proliferation and activation. Activation of Insulin-like Growth Factor Receptor Type 1 leads to enhanced T cell proliferation and can protect against apoptosis. In a physiological postnatal state IGF-2 is only expressed from the paternal allele in most organs. Biallelic expression of IGF-2 is called loss of imprinting. Upon stimulation with PHA CD4+ T cells were shown to develop LOI of IGF-2, which correlated well with the observed proliferation. LOI of IGF-2 is thought to be a mechanism for increasing the amount of available IGF-2. The working hypothesis for this paper was that LOI of IGF-2 in synovial tissue mononuclear cells (STMC) of RA patients may play a role in the maintenance of lymphoid structures in the synovium. Synovial tissue samples from patients with active rheumatoid arthritis were obtained from the orthopedic surgery department. STMC were isolated from the samples and examined for LOI of IGF-2. Furthermore additional stimulation experiments with PBMC from 6 informative healthy donors were carried out to further elucidate the interrelations between stimulation, proliferation and LOI of IGF-2. All synovial tissue samples showed retention of imprinting of IGF-2. A role for LOI of IGF-2 in rheumatoid synovitis appears thus unlikely. The experiments with stimulated PBMC from healthy donors could not completely reproduce the results from previous studies with enriched and stimulated CD4+ T cells but are consistent with more recently published work, with notable inter-donor variance for the occurrence of spontaneous LOI.