Open Access

Alexander Sanchez Maroto-Vogel

• Hintergrund: Die Epilepsie gehört zu den häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen beim Menschen. Bei Patienten mit mesialer TLE und Hippocampussklerose besteht die höchste Wahrscheinlichkeit, eine medikamentöse Therapierefraktärität zu entwickeln. Die Ursache der Hippocampussklerose sowie die ursächlichen Mechanismen sind nicht bekannt. Allerdings kann eine initiale Schädigung, wie etwa komplizierte Fieberkrämpfe im Kindesalter, Schädel-Hirn-Traumata, Schlaganfälle, entzündliche Prozesse oder Ähnliches, für die Entwicklung einer Hippocampussklerose prädisponieren. Diese kann anschließend nach einer klinisch stummen Latenzperiode zur Entwicklung spontaner epileptischer Anfälle und der Diagnose einer Epilepsie führen. Im Rahmen der Epileptogenese, also der Entstehung und Progression der Epilepsie kommt es zu Wachstumsprozessen, weshalb eine Beteiligung von neurotrophen Wachstumsfaktoren naheliegend war. Das Ziel dieser Arbeit war die vergleichende Untersuchung resezierter Hippocampi auf Wachstumsfaktoren, um semiquantitative Daten zu deren Verteilung bei Epilepsiepatienten zu erhalten. Des Weiteren war die Korrelation mit den klinischen Daten der Patienten von besonderem Interesse, da so Hinweise auf mögliche Zusammenhänge zwischen dem klinischen Erscheinungsbild und der Expression der Wachstumsfaktoren gewonnen werden konnten. Methoden: Bei dem in der vorliegenden Arbeit untersuchten Gewebe handelt es sich um Hippocampi von 21 Patienten mit TLE, die epilepsiechirurgisch therapiert wurden. Die Schnitte der paraffinierten Hippocampi wurden mittels Immunhistochemie auf die Wachstumsfaktoren BDNF, FGF2, GDNF, GMFB und PDGF-B untersucht. Im Anschluss wurden die Schnitte gescannt und die Zellen mittels eines Algorithmus identifiziert und ausgewertet. Diese experimentellen Daten wurden anschließend mit den klinischen Daten der Patienten korreliert. Ergebnisse: Es fand sich eine signifikante Korrelation zwischen der Expression von GMFB und dem postoperativen Outcome der Patienten. Des Weiteren fanden sich auch Korrelationen zwischen der präoperativen Anfallsfrequenz und der Expression von BDNF sowie GDNF. Auch die Epilepsiedauer korrelierte mit der Expression von BDNF. Zudem fanden sich Korrelationen zwischen den Ergebnissen der neuropsychologischen Testungen und der Expression von BDNF, sowie PDGF-B. Diskussion: Die vorliegende Arbeit liefert einige Daten, die Hinweise für nachfolgende Untersuchungen geben können. Sowohl für die Anfallsfrequenz, als auch für die Epilepsiedauer fanden sich signifikante Korrelationen mit BDNF. Beides ist passend zu den vermuteten und zum Teil in der Literatur beschriebenen Mechanismen im Rahmen der Epilepsie, also einer postiktalen Hochregulation von Wachstumsfaktoren beziehungswiese des Zugrundegehens von Zellen im Verlauf der Erkrankung und damit zu einer reduzierten Expression von Wachstumsfaktoren. Geschlechterabhängige Unterschiede in der Expression der Wachstumsfaktoren fanden sich, passend zu der vorhandenen Literatur, nicht. Interessant ist, dass sowohl Geschlechtshormone als auch anfallssuppressive Medikamente einen Einfluss auf die Expression der Wachstumsfaktoren haben können. Bis heute ist kein Biomarker bekannt, der eine Vorhersage über den Erfolg einer operativen Therapie bei therapierefraktären TLE treffen kann. Da meine Daten eine Korrelation von GMFB und dem postoperativen Outcome zeigen, bietet es sich für weitere Untersuchungen an, GMFB als präoperativen Biomarker zu nutzen. zu können, wäre eine einfachere Probengewinnung beispielsweise aus Blut, Liquor, Urin oder Speichel notwendig. Im Sinne einer „Liquid Biopsy“ könnte so der Erfolg einer chirurgischen Therapie weiter objektiviert werden, was die Entscheidungsfindung einfacher und risikoärmer gestalten würde.
• Background: Epilepsy is one of the most common chronic neurological disorders. Patients with mesial TLE and hippocampal sclerosis are most likely to develop refractory to medication. The cause of hippocampal sclerosis, as well as the causative mechanisms, are unknown. However, initial damage, such as complicated febrile seizures in childhood, traumatic brain injury, stroke, inflammatory processes, or others, may be a predisposition to the development of hippocampal sclerosis. This may subsequently lead to the development of spontaneous epileptic seizures and the diagnosis of epilepsy after a clinically silent latency period. In the course of epileptogenesis, that is, the development and progression of epilepsy, growth processes occur, and therefore, the involvement of neurotrophic growth factors was suggested. The aim of this work was the comparative examination of resected hippocampi for the expression of growth factors to obtain semiquantitative data on their distribution in epilepsy patients. Furthermore, correlation with the clinical data of the patients was of particular interest, as this would provide evidence for possible correlations between the clinical presentation and the expression of growth factors. Methods: The tissues studied in the present work were hippocampi from 21 patients with TLE who underwent epilepsy surgery. Sections of paraffinembedded hippocampi were analyzed by immunohistochemistry for the growth factors BDNF, FGF2, GDNF, GMFB, and PDGF-B. Subsequently, the sections were scanned and the cells were identified and analyzed using an algorithm. These experimental data were then correlated with the clinical data of the patients. Results: A significant correlation was found between the expression of GMFB and the postoperative outcome of the patients. Furthermore, correlations were also found between preoperative seizure frequency and the expression of BDNF, as well as GDNF. Epilepsy duration also correlated with the expression of BDNF. In addition, correlations were found between the results of neuropsychological testing and the expression of BDNF, as well as PDGF-B. Discussion: The present work provides some data that may give clues for subsequent studies. Significant correlations with BDNF were found for both seizure frequency and epilepsy duration. Both are consistent with the presumed mechanisms in epilepsy described in part in the literature, that is, a postictal upregulation of growth factors and the death of cells in the course of the disease, respectively, leading to a reduced expression of growth factors. Genderdependent differences in growth factor expression were not found, consistent with the existing literature. Interestingly, both sex hormones and seizuresuppressing drugs may have an impact on growth factor expression. To date, no biomarker is known to predict the success of surgical therapy in refractory TLE. Since my data show a correlation of GMFB and postoperative outcome, it lends itself to further investigation. To use GMFB as a preoperative biomarker, a simpler sample collection, for example, from blood, CSF, urine, or saliva, would be necessary. In the sense of a "liquid biopsy", the success of a surgical therapy could thus be further objectified, which would make decisionmaking easier and less risky.