Open Access

Sabine Rosenberg

• Die Nierentransplantation ist die Therapie der Wahl bei terminaler Niereninsuffizienz. Alle anderen Nierenersatzverfahren (chron. intermittierende Hämodialyse oder Bauchfelldialyse) reichen nicht an die Effizienz und den Komfort einer Transplantatniere heran. Trotz allem stellen verzögerte Funktionsaufnahme (delayed graft function, DGF), Abstoßungen und begrenzte Funktionsdauer heute noch Probleme der Nierentransplantation dar. Interleukin-18, ein wichtiger Mediator der angeborenen und erworbenen Immunantwort und zugleich ein Zytokin, das bei Ischämie-Reperfusionsschaden und akutem Nierenversagen vermehrt ausgeschüttet wird, könnte in diesem Zusammenhang von Bedeutung sein. Bekannt ist, dass zwei Promotorpolymorphismen (-607C/A und -137G/C) die Blutspiegel von Interleukin-18 beeinflussen können. Ziel dieser Dissertation ist es, den Einfluss der Interleukin-18- Genotypen auf die Prädisposition zu Nierenerkrankungen bzw. bestimmte Grunderkrankungen bei terminaler Niereninsuffizienz zu untersuchen. Außerdem wurde vor allem der Einfluss der Interleukin-18 Polymorphismen auf den Transplantationserfolg überprüft, gemessen an DGF, Transplantatüberleben und Patientenüberleben. Zu diesem Zweck wurden bei 233 Nierentransplantierten und bei 222 nierengesunden Organspendern die IL-18 Genotypen bestimmt. Zudem wurden die benötigten klinischen Daten aus den Krankenakten der Patienten entnommen und anschließend mittels statistischer Verfahren mit den Genvarianten in Korrelation gesetzt. Zwar war die Verteilung der Genotypen zwischen Transplantierten und Nierengesunden nicht unterschiedlich, wir konnten jedoch zeigen, dass das -137C-Allel bzgl. Autoimmunerkrankungen prädisponierend wirkt, aber hinsichtlich der diabetischen Nephropathie einen protektiven Einfluss hat. Im Falle des SNP -607C/A erwiesen sich das C-Allel hinsichtlich Autoimmunerkrankungen und das AAllel bzgl. diabetischer Nephropathie als schützend. Es stellte sich weiterhin heraus, dass der Wildtyp des IL-18 SNP’s (-607CC/-137GG) vor einer verzögerten Funktionsaufnahme des Transplantats (DGF) bewahrt. Ein direkter Einfluss der Polymorphismen auf die Langzeitfunktion des Transplantats konnte nicht nachgewiesen werden. Patienten mit DGF zeigten aber auch noch in den ersten drei Jahren nach der Transplantation eine deutlich schlechtere Nierenfunktion als Transplantierte mit unproblematischem postoperativem Verlauf. Obwohl sich die Nierenfunktion der DGF- und Nicht-DGF-Patienten nach drei Jahren wieder einander anglich, waren Patienten, deren Transplantat die Funktion verzögert aufnahm, einem höheren Mortalitätsrisiko ausgesetzt und verstarben durchschnittlich früher als die Vergleichsgruppe mit sofortigem Funktionsbeginn, wobei die Nicht-DGF-Patienten bei Transplantation durchschnittlich etwas jünger waren. Dies zeigt deutlich die Relevanz dieser frühen Phase für den Langzeitverlauf und die Bedeutung der IL-18-Genotypisierung, mit deren Hilfe man für DGF prädisponierte Patienten frühzeitig erkennen und spezifisch behandeln könnte, um so deren Prognose günstig zu beeinflussen. Weitere prospektive Studien sind aber nötig, um die gewonnenen Erkenntnisse zu sichern und so den Erfolg einer Nierentransplantation und damit die Lebensqualität der Patienten weiter zu verbessern.
• Kidney transplantation is the preferred treatment in end-stage renal failure. All other renal replacement therapies (chronic intermittent hemodialysis or peritoneal dialysis) do not approximate the efficiency and the comfort of a transplanted kidney. Nevertheless delayed graft function (DGF), rejections and limited duration of function still represent problems of kidney transplantation. Interleukin-18, an important mediator of innate and acquired immunity and a cytokine that is increasingly poured out in ischemia-reperfusion-injury and acute renal failure could play a pivotal role in this connection. It is well known that two promoter polymorphisms (-607C/A and -137G/C) are able to influence the blood levels of this cytokine. The target of this dissertation is to investigate the effect of the IL-18 genotypes on the predisposition to kidney diseases and underlying diseases of end-stage renal failure respectively. Furthermore, it was especially clarified to what extent the IL-18 polymorphisms affect the outcome of the transplantation as measured by DGF, graft survival and patient survival. For that purpose, the IL-18 genotypes of 233 kidney-transplanted patients and 222 organ donors with healthy kidneys were typed. Moreover, the required clinical data were taken from the patient’s medical records and subsequently correlated with the genetic variants using statistical methods. Indeed, there was no difference in the distribution of the genotypes between kidney-transplanted patients and healthy people. However, our study showed that the –137C-allele is predisposing to autoimmune diseases, but has a protective effect on diabetic nephropathy. In case of the –607C/A SNP, the C-allele proved to be protective concerning autoimmune diseases and the A-allele had protective effects on diabetic nephropathy. Furthermore, it turned out that the wild-type of the IL-18 SNP’s (-607CC/-137GG) prevents from delayed graft function. A direct effect of the polymorphisms on the long-term graftfunction could not be demonstrated. But patients with DGF showed significantly worse renal function in the first three years than transplant-recipients with uncomplicated postoperative course. Although the renal function of DGF- and non-DGF-patients assimilated after three years, the former had a higher mortality risk and died earlier than the comparison group with immediate graft function, whereas non-DGF-patients were on the average younger at the time of transplantation. These results reveal the relevance of this early phase for the long-term outcome and the importance of the IL-18 genotyping to identify patients predisposed to DGF early and to treat them specifically in order to influence their prognosis in a positive way. Further prospective studies will be necessary to confirm the acquired knowledge and to ameliorate the result of a kidney transplantation and in this way to further improve the quality of the patients’ lives.