Open Access

Gernot Schaller

• Different numerical approaches and algorithms arising in the context of modelling of cellular tissue evolution are discussed in this thesis. Being suited in particular to off-lattice agent-based models, the numerical tool of three-dimensional weighted kinetic and dynamic Delaunay triangulations is introduced and discussed for its applicability to adjacency detection. As there exists no implementation of a code that incorporates all necessary features for tissue modelling, algorithms for incremental insertion or deletion of points in Delaunay triangulations and the restoration of the Delaunay property for triangulations of moving point sets are introduced. In addition, the numerical solution of reaction-diffusion equations and their connection to agent-based cell tissue simulations is discussed. In order to demonstrate the applicability of the numerical algorithms, biological problems are studied for different model systems: For multicellular tumour spheroids, the weighted Delaunay triangulation provides a great advantage for adjacency detection, but due to the large cell numbers the model used for the cell-cell interaction has to be simplified to allow for a numerical solution. The agent-based model reproduces macroscopic experimental signatures, but some parameters cannot be fixed with the data available. A much simpler, but in key properties analogous, continuum model based on reaction-diffusion equations is likewise capable of reproducing the experimental data. Both modelling approaches make differing predictions on non-quantified experimental signatures. In the case of the epidermis, a smaller system is considered which enables a more complete treatment of the equations of motion. In particular, a control mechanism of cell proliferation is analysed. Simple assumptions suffice to explain the flow equilibrium observed in the epidermis. In addition, the effect of adhesion on the survival chances of cancerous cells is studied. For some regions in parameter space, stochastic effects may completely alter the outcome. The findings stress the need of establishing a defined experimental model to fix the unknown model parameters and to rule out further models.
• Diese Arbeit behandelt verschiedene numerische Verfahren zur Modellierung der Entwicklung von Zellgewebe. Das numerische Hilfsmittel der dreidimensionalen gewichteten, kinetischen und dynamischen, Delaunay-Triangulierung, welches insbesondere für gitterfreie agentenbasierte Modelle geeignet ist, wird eingeführt und auf seine Anwendbarkeit in der Nachbarschaftserkennung diskutiert. Da keine numerische Implementierung existiert, welche alle notwendigen Eigenschaften für die Gewebemodellierung beinhaltet, werden Algorithmen für das inkrementelle Einfügen und Löschen von Punkten in Delaunay-Triangulierungen und das Wiederherstellen der Delaunay-Eigenschaft für Mengen sich bewegender Punkte eingeführt. Weiterhin wird die numerische Lösung von Reaktions-Diffusions-Gleichungen und ihre Verbindung zu agentenbasierten Zellgewebesimulationen diskutiert. Um die Anwendbarkeit der numerischen Algorithmen zu demonstrieren, werden für verschiedene Modellsysteme biologische Probleme studiert: Für multizelluläre Tumorsphäroide stellt die gewichtete Delaunay-Triangulierung einen großen Vorteil für die Nachbarschaftserkennung dar, jedoch muss wegen der großen Zellzahlen das Modell für die Zell-Zell-Wechselwirkung deutlich vereinfacht werden, um eine numerische Lösung zu erlauben. Das agentenbasierte Modell reproduziert makroskopische experimentelle Signaturen, jedoch können nicht alle Parameter mit den verfügbaren Daten bestimmt werden. Ein deutlich einfacheres, aber in Schlüsseleigenschaften analoges Kontinuumsmodell, welches auf Reaktions-Diffusions-Gleichungen basiert, kann gleichfalls die experimentellen Daten reproduzieren. Beide Modellansätze machen jedoch verschiedene Aussagen über nicht-quantifizierte experimentelle Signaturen. Im Falle der Epidermis wird ein kleineres System behandelt, was eine vollständigere Behandlung der Bewegungsgleichungen ermöglicht. Insbesondere wird ein Kontrollmechanismus der Zellproliferation analysiert. Einfache Annahmen reichen aus, um das Fließgleichgewicht zu erklären, welches in der Epidermis beobachtet wird. Zusätzlich wird der Effekt der Adhäsion auf die Überlebenschancen von Krebszellen studiert. Für einige Regionen im Parameterraum können stochastische Effekte den Ausgang komplett verändern. Die Resultate unterstreichen die Notwendigkeit der Etablierung eines definierten experimentellen Modellsystems, um unbekannte Modellparameter zu fixieren und Modelle zu falsifizieren.