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Stephanie Kottmann

• Am Zentrum der Dermatologie und Venerologie des Klinikums der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt haben 40 Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem malignem Melanom im Zeitraum von Januar 1996 bis Juni 2003 eine Chemotherapie mit dem liquorgängigen Nitrosoharnstoff Fotemustin erhalten. Sie alle hatten einen Progress unter einer oder zwei vorausgegangenen Chemotherapien erlitten, 30 Patienten erhielten Fotemustin als second-line und zehn Patienten als third-line Therapie. In einer retrospektiven Analyse der Patientenakten unter Zuhilfenahme von Auskünften von behandelnden Hausärzten und Meldeämtern wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Fotemustintherapie untersucht. In die Auswertung wurden 27 Männer und 13 Frauen aufgenommen. Der Altersmedian lag bei 58,6 Jahren. Die Überlebenszeiten der Patienten wurden ab Beginn der Fotemustintherapie berechnet; von besonderem Interesse war neben dem Gesamtüberleben das mediane Überleben von Untergruppen. Ansprechraten und Nebenwirkungen der Therapie wurden nach den Kriterien der WHO beurteilt. Kein Patient zeigte ein Ansprechen im Sinne einer partiellen oder kompletten Remission. Bei sechs Patienten konnte jedoch eine stabile Erkrankung mit einer Dauer zwischen drei und acht Monaten festgestellt werden. Das mediane Überleben dieser Patienten, die alle zu Beginn der Therapie als prognostisch günstigen Faktor einen Karnofsky-Index von 100% aufwiesen, lag bei 260 Tagen. Die mediane Überlebenszeit aller 40 Patienten dagegen betrug 107 Tage. Patienten, die bereits zu Beginn der Behandlung in einem schlechten Allgemeinzustand waren (Karnofsky Index < 90%) schienen eher nicht von einer Behandlung zu profitieren. Auch bei dem Kollektiv der Patienten mit Hirnmetastasen (n=13) lag die mediane Überlebenszeit mit 177 Tagen über der des Gesamtkollektivs. Möglicherweise profitierten diese Patienten von zusätzlichen Behandlungsmodalitäten wie Operation oder Bestrahlung von zerebralen Metastasen. Zudem waren die Patienten insgesamt weniger vortherapiert, zwölf von 13 erhielten Fotemustin als second-line Therapie. Insgesamt sind jedoch die kleinen Patientenzahlen bei der Interpretation dieser Daten zu berücksichtigen. Die subjektiven Nebenwirkungen der Fotemustintherapie waren gering. Thrombozytopenien vom Grad III und IV traten bei 17,5%, Leukozytopenien bei 10% des Kollektivs auf. Toxizitätsbedingte Therapieabbrüche kamen nicht vor. Die Behandlung mit Fotemustin stellt für Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom eine gut verträgliche Behandlungsoption mit mäßiger Wirksamkeit dar. Obwohl im untersuchten Kollektiv keine objektiven Remissionen erzielt werden konnten, scheinen einige Patienten von dieser Therapie zu profitieren. So konnte bei einigen Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung erzielt werden und eine längere Gesamtüberlebenszeit festgestellt werden. Der Allgemeinzustand bei Therapiebeginn zeigte sich in Übereinstimmung mit der Literatur als ein wichtiger prognostischer Faktor. Er ist damit insbesondere nach Versagen der First-line Therapie bei der Indikationsstellung einer weiteren Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zu berücksichtigen. Bei Patienten mit zerebraler Metastasierung scheint eine Therapie mit Fotemustin direkt bei Auftreten von Hirnmetastasen und/oder direkt nach Versagen der ersten Chemotherapie sinnvoll. Die derzeit übliche Kombinationstherapie aus liquorgängigem Zytostatikum, einer stereotaktischen Bestrahlung oder einer Operation und/oder einer Ganzhirnbestrahlung ist auch nach eigener Analyse als günstig zu werten. Nach Versagen von zwei verschiedenen Chemotherapien ist der Wert einer weiteren zytostatischen Therapie, also einer third-line Therapie, insgesamt kritisch zu bewerten. Zu diesem Zeitpunkt befinden sich die Patienten zum einen in der Regel in einem reduzierten Allgemeinzustand mit einer weit fortgeschrittenen Tumorerkrankung, zum anderen besteht aufgrund der ohnehin geringen Chemosensitivität des Melanoms wenig Hoffnung auf eine Beeinflussung des weiteren Krankheitsverlaufs in diesem Stadium. Bei diesen Patienten steht die Behandlung von krankheitsassoziierten Symptomen im Rahmen einer umfassenden palliativen Versorgung im Vordergrund.
• Forty patients with metastatic melanoma received chemotherapy with the nitrosourea fotemustine after failure of one or two different preceding therapies between January 1996 and June 2003 at the Department of Dermatology and Venerology, University Hospital Frankfurt. Of those, 30 patients were treated with fotemustine in a second-line and ten patients in a third-line chemotherapy setting. Patient data were analysed retrospectively to assess efficiency and toxicity of fotemustine treatment. Thirteen women and 27 men were included in the study. Median age was 58,6 years. Calculation of survival time started with the first cycle of fotemustine. Activity and side effects were assessed using WHO criteria. No patient had an objective response, i.e. a partial or complete remission. Six patients showed disease stabilisation for a range of three to eight months. Those patients with a good performance status at the beginning of fotemustine treatment (Karnofsky Index 100 %) showed a median survival of 260 days, whereas the median survival time of all 40 patients together was 107 days. Patients with a Karnofsky Index below 90% seemed not to benefit from therapy. The median survival time of patients with cerebral metastasis was 177 days, also exceeding the median survival of all included patients together. Most of these patients had received additional treatment modalities such as irradiation, stereotactic therapy or brain surgery, and were treated with fotemustine directly after diagnosis of brain metastasis. Twelve of 13 patients received fotemustine as second-line treatment. Yet the small patient number has to be kept in mind when interpreting these data. The side effects of the fotemustine therapy were tolerable and did not lead to interruption of treatment. Thrombocytopenia of grade III or IV was observed in 17,5%, and leukopenia in 10% of the patients. Fotemustine is a tolerable treatment option with moderate activity for patients with stage IV melanoma, who already received at least one prior chemotherapy. Despite the lack of objective responses, patients with a good performance status and those with cerebral metastasis may benefit from therapy. The performance status at beginning of chemotherapy is -in accordance with the literature- a valuable prognostic factor and should be considered when planning a second-line chemotherapy. Concerning the treatment of cerebral metastasis of malignant melanoma, the combination of a cytostatic agent with the ability to cross the blood-brain-barrier and either stereotactic treatment, surgery and/or whole brain irradiation may be associated with the best prognostic outcome. The value of third-line chemotherapy for malignant melanoma should be questioned in general, as patients often display an advanced stage of metastatic disease accompanied by a reduced health status. Furthermore, due to general poor chemosensitivity of melanoma there is little hope to impact the course of disease at all. Hence, supportive measures constitute the foundation of patient care at this stage.