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German Carl Hubatsch

• In der vorliegenden retrospektiven Studie wurde der Zusammenhang zwischen Knochenstoffwechsel und Frakturrate von Nierentransplantierten Patienten untersucht. Aus einem Patientenkollektiv von 1600 Patienten des Kuratoriums für Dialyse und Nierentransplantation Frankfurt am Main wurden 122 Patienten ausgewählt, die nach Dialyse und anschließender Nierentransplantation sich einer Knochendichtemessung unterzogen haben. Stattgefundene pathologisch zu wertende Frakturen wurden in Zusammenhang mit epidemiologischen Faktoren, Medikamenteneinnahme und Blutparametern gesetzt. Die statistische Auswertung erfolgte mit SPSS 13, wobei ein p< 0,05 als statistisch signifikant gewertet wurde. Die Daten wurden auf bis zu fünfzehn Jahre nach Transplantation untersucht, als Untersuchungszeitpunkt möglicher Zusammenhänge verschiedener Parameter untereinander wurde der Zeitpunkt zwei Jahre post Tx gewählt, da hier die Datenlage am besten war. Betrachtet man das untersuchte Patientengut, so sind trotz teilweise langer Dialysezeit, Immunsuppression und eingeschränkter Lebensweise die meisten Blutparameter weniger pathologisch als erwartet bzw. im Rahmen der eingeschränkten Nierenleistung erklärlich. Beachtenswert ist das Parathormon: die signifikant positive Korrelation mit der Alkal. Phosphatase ist ein deutlicher Hinweis dafür, dass gerade in den ersten 24 Monaten nach Transplantation der Einfluß auf den Knochenstoffwechsel massiv zu sein scheint. Im Laufe der Zeit findet allerdings eine Entkoppelung statt, sodass ein weiterhin hoher Parathormonwert nicht mehr gleichbedeutend für einen starken Knochenkatabolismus ist. Die Knochendichte ist im Verhältnis zu gesunden Dreißigjährigen vermindert, aber im Vergleich zu Gleichaltrigen nur diskret reduziert. Eine Knochendichtemessung kann hinweisend auf eine Osteoporose sein, läßt aber nicht eine schlechte, frakturgefährdete Knochenqualität bei mäßiger bis guter Dichte erkennen. Zwischen Knochendichte und Frakturen fanden wir keine signifikante Korrelation, und somit gewinnt wieder die Klinik der Patienten an Gewicht: Knochenschmerzen, stattgefundene pathologische Frakturen ohne adäquates Trauma, Minderung der Körpergröße weit über die 97. Perzentile hinaus etc. scheinen weitaus bedeutungsvoller und folglich eine Indikation für eine medikamentöse knochenprotektive Therapie zu sein. Doch wie funktioniert eine solche Therapie? Calcium und Vitamin D3 verbessern bei geringen Nebenwirkungen, Medikamenten-Interaktionen und Kosten zwar nachweislich die Dichtewerte, allerdings nicht evident die Frakturrate. Die hier verabreichten Dosen könnten allerdings deutlich zu niedrig sein, neuere Studien zeigen jedenfalls Optimierungsmöglichkeiten im Sinne einer positiven Beziehung zwischen Dosis und sinkender Frakturrate auf. Anders sieht es mit den Bisphosphonaten aus, bei denen zukünftig nochmals das Wirkungs-Nebenwirkungs-Verhältnis in prospektiven Studien eruiert werden sollte. Es gilt als bewiesen, betrachtet man die BMD als quantitativen Erfolgsparameter, dass diese effizient bezüglich der Behandlung einer Steroid-induzierten Osteoporose sind, allerdings stehen die Nachfolger anderer Wirkungsgruppen schon parat, gekoppelt an ein anderes Nebenwirkungsspektrum. Eine rein protektive Dosis an Risikopatienten zum Zwecke einer niedrigen BMD, die allerdings nicht zwangsläufig ein damit verbundenes Frakturrisiko beinhaltet, ist fraglich. Die Glukokortikoide wirken interindividuell stark unterschiedlich, können allerdings bereits in sehr geringen Mengen knochenschädigend sein (tägliches Prednisolonäquivalent von 2,5mg). Hier scheint also die Dauer der Gabe im Verhältnis zur Gesamtdosis deutlich einflussreicher zu sein. Tatsache ist, dass wir keine Korrelation der Glukokortikoidgabe mit der BMD, der Frakturrate oder des PTH nachweisen konnten. Dennoch könnte ein Verzicht dieser und somit der Bisphosphonate bei entsprechender Alternative eine Gewinn-Situation für den Patienten darstellen. Die zur Einsparung verwendeten Immunsuppressiva gelten als ein weiterer Unsicherheitsfaktor, da kaum verwertbare Studien am Menschen bezüglich deren Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel existieren. Aus Gründen des häufigen Therapieregime-Wechsels ließen sich keine Daten erheben. Beachtlich ist die signifikante Korrelation des Serum-Eiweiß/Albumin-Spiegels bezüglich der Frakturen. Ein niedriger Wert hängt offensichtlich mit einer erhöhten Frakturzahl zusammen, was ernährungsphysiologische sowie endokrinologische Einflüsse stärker unterstreichen könnte. . Eine bessere Ernährung und die Vermeidung von Eiweißverlusten könnten langfristig hilfreich sein, ebenso wie die konsequente Therapie des Hyperparathyreoidismus v.a. in den ersten Monaten nach Transplantation mit (höheren) Vitamin-D- sowie gegebenenfalls Cinacalcet-Applikationen. Der Zeitpunkt einer medikamentösen knochenprotektiven Therapie scheint wichtiger als die Gesamtdauer zu sein, wobei Arzt und Patient stets die Multikausalität des bis heute noch nicht vollständig verstandenen Krankheitsbildes bedenken sollten.
• Bone disease is a frequent problem in patients with renal disease. Disturbances of the metabolism of vitamin D, calcium and phosphate and secondary hyperparathyroidism begin to appear when glomerular filtration rate falls below 50% of normal and are aggravated after end stage renal disease is reached. Following renal transplantation an accelerated loss of bone mineral density (BMD) during the first 6-12 months has been described, which has been attributed mainly to the steroid medication given in this time period. The clinical significance measured as the rate of pathological fractures of this finding remained doubtful. We therefore explored if there was a correlation between pathological fractures, BMD, laboratory parameters of bone metabolism as well as intake of steroids. Out of 1,600 patients having received a renal transplant in Frankfurt between 1986 and 2006 122 had at least 1 BMD measurement and were included in this retrospective study. Time of follow was between six weeks and 15 years. We compared laboratory parameters before and 2 years after transplant, because for this time point we had valid data for 17 % of the population. Measured T score of the spine decreased from -0,13 ± 1,3 (Mean ± SD) to its lowest value of -2,25 ± 1,1 four years after transplant and then showed an increase to -1,5 ± 0,89 after 15 years. T score of the femur showed the same kinetics: -1,26 ± 1,21 at 3 months, -2,05 ± 0,91 at 4 years and -1,85 ± 0,93 after 15 years. BMD showed no significant correlation with: calcium, phosphate, alkaline phosphatase, parathyroid hormone or cumulative steroid dose. The only significant correlations we could find were between the BMD of the spine and the femur (r = 0,53, p = 0,01). Surprisingly, no significant correlation was found between BMD and the rate of pathological fractures. The percentage of patients with hypercalcemia decreased only slightly from 21 to 20 % while the frequency of hyperphosphatemia fell from 71 to 3,5 %. Elevated alkaline phosphatase was present in 38% before transplant and in 22% 2 years later. At the same time the frequency of elevated parathyroid hormone levels decreased from 79 to 67%. Parathyroid hormone and alkaline phosphatase showed a significant (p = 0,005) only until 2 years after transplant. Later on this correlation was no longer significant. This uncoupling may be due to the effect of the steroid medication on osteoblasts.Mean cumulative steroid dose after 2 years was 9,6 ± 2,2 g. In our cohort cumulative steroid dose showed no correlation with fracture rate, BMD, or parathyroid hormone level. Comparing median values of patients with and without pathological fractures by Mann Whitney U-Test revealed the following results: No significant differences with regard to: calcium, phosphate, alkaline phosphatase, BMD and cumulative steroid dose. The only significant differences which were consistent over the years were: lower values of serum protein and albumin and higher values of parathyroid hormone in the group with fractures. Similar findings have been reported before. In conclusion our results support the role of protein nutrition in bone health. Serum protein and albumin were suitable markers and should provide an indication for suboptimal nutrition. The generalization of therapeutic strategies is very difficult, but a protein rich nutrition and the treatment of hyperparathyroidism, which remains present in two thirds of the patients after renal transplantation, during the period of the most severe bone damage with calcium, vitamin D3 and calcimimetics could certainly be a forceful therapy. BMD measured by DEXA method did not predict pathological fractures and the role of steroids with regard to BMD as well as fractures appears debatable.