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Christof Gallus

• Das kolorektale Karzinom gehört weltweit zu den häufigsten Krebserkrankungen. Die Leber ist der am häufigsten betroffene Ort für extralymphatische Metastasen. 35-60% der Patienten entwickeln Metastasen in der Leber (4). In 17% bis 25% der Fälle werden bereits bei der Diagnose des Primärtumors synchrone Lebermetastasen festgestellt (5). Etwa 80-85% der Lebermetastasen befinden sich in einem primär irresektablen Zustand (7). Somit ist bei einem großen Teil der Patienten der Goldstandard, dass heißt die Resektion, schon zum Zeitpunkt der Diagnose nicht mehr anwendbar. Da Lebermetastasen die Haupttodesursache beim kolorektalen Karzinom darstellen, versucht man, neben der systemischen Chemotherapie neue Verfahren für deren gezielte Behandlung zu entwickeln. In der hier vorliegenden monozentrischen Phase I-II Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit Irinotecan beladener DC Beads Microspheres bei der Behandlung von inoperablen Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms mittels transarterieller Chemoembolisation (TACE) untersucht. Bei den DC Beads (Firma Biocompatibles UK Limited) handelt es sich um Hydrogel-Mikrosphären aus einem mit Sulfonatgruppen modifizierten Polyvinylalkohol. Sie können Irinotecan über einen Ionen-Austauschmechanismus aufnehmen und wieder abgeben. Es wurden 10 Patienten mit insgesamt 38 Chemoembolisationen behandelt und dabei Einzeldosen zwischen 21 mg und 143 mg Irinotecan appliziert. Hierbei traten ausschließlich Nebenwirkungen auf, die im Rahmen einer Chemoembolisation zu erwarten waren. Es wurden keine für Irinotecan typischen Nebenwirkungen wie Diarrhoe und Neutropenie beobachtet. Im Vergleich zu ähnlichen Studien, waren die Nebenwirkungen durchschnittlich seltener und schwächer. Das Tumoransprechen wurde gemäß der RECIST-Kriterien ausgwertet. Zum Studienende (objective response rate) hatten 2 Patienten einen Partial Response, 2 Patienten Stable disease und 6 Patienten Progressive Disease. Betrachtet man das beste in der Studie aufgetretene Ansprechen (best overall response), so gab es 2 Patienten mit Partial Response und 8 Patienten mit Stable Disease. Es wurde somit ein Ansprechen von 20% erreicht. Zwischen den CEA-Werten und dem endgültigen Studienausgang (objective response rate) nach RECIST gab es eine weitgehende Übereinstimmung. Bei vier Patienten konnte durch die Studienbehandlung ein Downstaging erreicht werden, wodurch eine laserinduzierte Thermotherapie (LITT) mit besserer Prognose möglich wurde. Die pharmakokinetische Untersuchung zeigte nach der Chemoembolisation mit Irinotecan beladenen DC Beads im Vergleich zur intravenösen Gabe von Irinotecan eine niedrigere Plasmakonzentration an Irinotecan aber eine höhere für den aktiven Metaboliten SN-38. Auch bei der Bewertung der Durchführbarkeit der Chemoembolisation traten im Umgang mit den DC Beads keine Komplikationen auf. Es konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass Chemoembolisationen mit Irinotecan beladenen DC Beads technisch problemfrei, sicher und mit guter Wirksamkeit durchführbar sind. Auf Grund der guten Ergebnisse sollte die Studienbehandlung in weiteren Untersuchungen mit einem größeren Patientenkollektiv überprüft werden, um so statistisch signifikantere Daten zu erhalten.
• Colorectal Cancer is one of the most common malignancies in mankind with the liver as the most frequent site of extralymphatic metastatic disease. 35% to 60% of patients with colorectal cancer develop liver metastases (4). Approximately 17% to 25% of patients will have synchronous liver metastases at the time of diagnosis (5). 80 to 85% of colorectal liver metastases are primarily unresectable (7). Therefore the Gold standard of surgical resection cannot be used in the majority of patients. Liver metastases are the main cause of death in patients with colorectal cancer. Therefore new alternative treatment options should be developed beside systemic chemotherapy to especially target metastasis of the liver. The present monocentric phase I-II study was designed to assess the safety and tumour response of irinotecan drug-eluting DC Bead delivered by intra-arterial embolisation for the treatment of metastatic colorectal cancer to the liver. DC Bead (Biocompatibles UK, Limited) is an embolic microsphere product based on a polyvinyl alcohol hydrogel that has been modified with sulfonate groups. DC Beads are able to uptake and release irinotecan by an ionic exchange mechanism. Ten patients were treated with a total of 38 chemoembolisations using single dosage between 21mg to 143mg Irinotecan. We found only mild to moderate adverse events, which are expected to be seen after chemoembolisation procedure. There were no irinotecan related toxicities like delayed diarrhoea or neutropenia. In comparison to other studies, adverse events were less frequent and generally milder. Local Tumor response was assessed according to the RECIST-criteria. Objective response showed 2 patients with partial response, 2 with stable disease and 6 with progressive disease. The best overall response during the study showed 2 patients with partial response and 8 patients with stable disease. This equates an overall response of 20%. A high correlation was found between CEA level and the objective response rates measured by RECIST. Due to the study procedure four patients experienced a downstaging and were found to be eligible to laser-induced thermotherapy with a potential better prognosis. The pharmacokinetic analysis showed lower systemic levels of irinotecan and higher levels of the active metabolite SN-38 after chemoembolisation with irinotecan loaded DC Bead compared to intravenous administration. Our study shows, that Chemoembolisation with irinotecan loaded DC Beads is feasible, active and well tolerated. Because of these positive and promising results, the study population should be increased to get statistically more significant data.