Open Access

Christine Henche

• Diese nach den Richtlinien der Good Clinical Practice durchgeführte, multizentrische, randomisierte Phase III Studie wurde am 1. September 2003 initiiert. Die hohe Teilnahme, sowohl bei der Anzahl der Studienpatienten als auch bei den teilnehmenden Zentren, zeigen das rege Interesse, das an dieser Untersuchung besteht. Die Studie „Bendamustin plus Rituximab versus CHOP plus Rituximab“ baut auf den Ergebnissen einer in-vitro Studie und einer Phase II Studie der gleichen Arbeitsgruppe auf, die synergistische Effekte der beiden Substanzen bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit des Regimes zeigen konnten [7,8]. In die vorliegende Auswertung gingen in den Therapiearm mit Bendamustin plus Rituximab 104 Patienten und in den mit CHOP plus Rituximab 103 Patienten ein. Bei einem ausgeglichenen Risikoprofil der beiden Patientenkollektive stellen sich Therapieerfolge und Komplikationen als gut miteinander vergleichbar dar. Mit einer ORR von 96% bei B-R gegenüber 94% bei CHOP-R unterschied sich das Gesamtansprechen in den beiden Therapiearmen nur geringfügig. Auffällig war je doch eine signifikant höhere Rate an kompletten Remissionen im Bendamustin-Arm (55% vs. 38%; p=0,0180). Die Beobachtung, dass mit der Kombination von Bendamustin und Rituximab, bei vergleichbarem Gesamtansprechen, ein höherer Anteil an kompletten Remissionen erreicht wurde, lässt sich bei ausreichenden Fallzahlen auch innerhalb der einzelnen Entitäten nachvollziehen. Bei den 22 Patienten mit Mantelzell Lymphom im Bendamustin-Arm wurde ein Gesamtansprechen von 91% erreicht, eine komplette Remission erreichten 50% der Patienten. Auch bei dieser prognostisch ungünstigeren Untergruppe ließen sich mit dem Bendamustin-Rituximab Regime also ausgezeichnete Ergebnisse erzielen. Die in zahlreichen Untersuchungen beschriebene gute Verträglichkeit der Substanz Bendamustin konnten wir mit unserer Studie für die Kombination mit Rituximab bestätigen. Die Anzahl der an die Studienzentrale gemeldeten Severe Adverse Events unterschied sich mit 32 bei CHOP-R versus 13 bei B-R signifikant (p=0.0013). Außer einem Patienten mit anaphylaktischem Schock nach Rituximab-Erstgabe traten keine lebensbedrohlichen Komplikationen im Studienkollektiv mit Bendamustin auf. In einigen wenigen Fällen wurde die Dosis reduziert, nur in einem Fall musste die Therapie ganz abgebrochen werden. Bei diesem Patienten bestand nach dem 1. Zyklus der Verdacht auf eine medikamentös-toxische Alveolitis. Der Patient erholte sich im Verlauf und wurde mit CHOP-R weiterbehandelt. Die Haupttoxizität im B-R-Arm bestand in der Leukozytopenie mit 12 % Ereignissen mit WHO Grad 3 und 4 (41% bei CHOP-R). Annähernd parallel dazu verhielten sich die Werte für die Granulozyten. Der Unterschied der beiden Therapiearme in der Anzahl der Zyklen mit höhergradiger Leukozytopenie ist von statistischer Signifikanz (p<0,0001). Diese deutliche Überlegenheit von Bendamustin im Bereich der Hämatotoxizität wirkte sich auf die Anzahl und Schwere der infektiösen Komplikationen aus, die im Therapiearm mit CHOP-R deutlich höher lag als im Prüfarm. Die „typischen“ Nebenwirkungen einer Chemotherapie wie gastrointestinale Beschwerden, Stomatitis, Abgeschlagenheit ect. wurden unter B-R ebenfalls, jedoch in geringerem Ausmaß beobachtet. Gelegentlich kam es zu milder bis mäßiger Alopezie. Häufiger als im Kontrollarm kamen unter Bendamustin allergische Reaktionen vor, die auch für andere Kombinationen und die Monotherapie bereits beschrieben wurden [41,53]. Die Zusammenschau der Daten unserer Studie zur Therapietoxizität zeigt klar, dass Bendamustin in Kombination mit Rituximab die besser verträgliche und sicherere Therapieoption darstellt. Es gab keine therapieassoziierten Todesfälle im Prüfarm, schwerwiegende Komplikationen und Hospitalisationen waren seltener und bei signifikant weniger hochgradigen Leukozytopenien kam es seltener zu Infektionen. Für die Untersuchungsbereiche Remissionsausmaß und Therapietoxizität lässt sich damit in unserer Studie nicht nur eine Gleichwertigkeit des Bendamustin-Rituximab Regimes gegenüber dem Polychemotherapieregime CHOP-R feststellen, sondern partiell eine Überlegenheit, die für den Anteil an kompletten Remissionen, die Anzahl der Zyklen mit höhergradiger Leukozytopenie und die Anzahl der gemeldeten SAE Signifikanzniveau erreicht. Auch der Vergleich mit Ergebnissen anderer Chemotherapieregimes, die Rituximab enthalten, lässt die bei uns mit dieser Kombination erzielten Resultate durchaus in einem vorteilhaften Licht erscheinen [4,5,29,44,48,50]. Das Fehlen des Anthrazyklins, das in den meisten Polychemotherapie-Regimen enthalten ist, scheint keine Nachteile mit sich zu bringen. Es fällt damit eine nebenwirkungsreiche Medikamentengruppe weg, die unter anderem in hohem Maß für die kardiotoxischen Komplikationen verantwortlich ist. Ob durch die Ergänzung eines Anthrazyklins noch bessere Ansprechraten oder eine längere Remissionsdauer erzielt werden könnte ist fraglich. Andere klinische Studien lassen Zweifel daran aufkommen und auch der antagonistische Effekt der zwischen Bendamustin und Doxocyclin bzw. Mitoxantron in in-vitro Studien beobachtet wurde legt eine solche Kombination nicht nahe [38,52]. Die wesentliche Frage, die sich angesichts der ausgesprochen guten Therapieergebnisse im B-R-Arm stellt, ist die nach der Qualität der Remission, also der Remissiondauer und den eventuellen Auswirkungen auf das Gesamtüberleben. Das mediane ereignisfreie bzw. progressionsfreie Überleben ist in beiden Armen bisher nicht erreicht. In der unserer Untersuchung zugrunde liegenden Pilotstudie verzeichneten Rummel et al. eine mediane PFS von 24 Monaten [8]. Zu erwarten ist, dass diese in unserer Phase III Studie, mit einem nicht vorbehandelten Patientenkollektiv, deutlich überschritten wird. Aktuell leben im Bendamustin-Arm noch 82% der Patienten in Remission, während es im CHOP-Arm nur noch 71% sind. Das Overall Survival lag bei 95% mit B-R und bei 93% mit CHOP-R. Die zum Auswertungszeitpunkt verfügbaren Daten deuten also auch hier auf eine Gleichwertigkeit, für die remissionsfreie Überlebenszeit möglicherweise sogar auf eine Überlegenheit des B-R-Regimes hin. Da die mediane Nachbeobachtungszeit mit 29 Monaten kurz und der Anteil der Patienten mit Erkrankungsprogredienz relativ zu klein ist, kann man von mehr als einer Tendenz jedoch bisher noch nicht sprechen. Eine Auswertung zu einem späteren Zeitpunkt mit längeren Follow-up Zeiten und der kompletten – mehr als doppelt so hohen – Patientenzahl, wird zeigen, ob sich die ersten optimistisch stimmenden Ergebnisse bestätigen. Die Resultate dieser weiteren Auswertungen werden mit Spannung erwartet. Eine Gleichwertigkeit in Bezug auf das Gesamtüberleben wäre ein Ergebnis von hoher klinischer Relevanz, da der Einsatz von CHOP-R als Standardtherapie in diesem Fall in Frage gestellt werden müsste.
• This randomized phase III multicentre trial, performed according to the guidelines for good clinical practice, was initiated on 1 September 2003. The high participation rate, in the number of enrolled patients as well as in the number of participating centres, shows the interest in this study. It is surprising that, although Rituximab has been used for many years in the therapy of indolent non-Hodgkin’s lymphomas and extensive research has been conducted in the area of the substance Bendamustin, this combination has not been the subject of clinical trials before. The study “Bendamustin plus Rituximab versus CHOP plus Rituximab” is based on the results of an in vitro study and a phase II study of the same workgroup. The workgroup was able to show synergistic effects of both substances while at the same time the combination was shown to be well-tolerated. [7,8]. In this first evaluation of our study, a total of 207 patients were assessable for response. 104 of these were enrolled in the group receiving the treatment with Bendamustin plus Rituximab and 103 in the control group with CHOP plus Rituximab. With a balanced risk profile of both patient collectives, therapeutic success and complications were well comparable. With an ORR of 96% in the B-R arm and 94% in the CHOP-R arm the differences in the overall response of both groups were negligible. However, noticeable was a significantly higher rate of complete remissions with Bendamustin (55% vs. 38%; p=0,0180). The observation that Bendamustin in combination with Rituximab is able to attain a higher rate of complete remissions at comparable overall response levels can be found within the separate entities as well. Even in the unfavourable prognostic subgroup of patients suffering from mantle cell lymphoma, excellent results could be achieved with Bendamustin. Of the 22 patients treated with the substance 91% responded to the therapy and 50% experienced a complete remission. We could confirm the good tolerability of the substance Bendamustin described in several studies for the combination with Rituximab. The number of severe adverse events reported to the study centre differed significantly with 32 for CHOP-R and 13 for B-R (p=0.0013). Except for one patient with anaphylactic shock after the first dose of Rituximab there were no life threatening side-effects observed in the study collective receiving Bendamustin. In a few cases the dosage was decreased, only in one case therapy had to be abandoned entirely. This patient was suspected to suffer from a drug induced alveolitis after the first cycle of treatment. The patient recovered completely and the therapy was carried on with CHOP-R. The main toxicity in the B-R arm was found to be leukocytopenia with 12% of occurrences of WHO grade 3 and 4 (41% in CHOP-R). The difference in the number of cycles with highergrade leukocytopenia was statistically significant (p<0,0001). This superiority of Bendamustin regarding hematologic toxicity had a noticeable effect on the number and severity of the infectious complications, both distinctly higher under treatment with CHOP-R than under B-R. The “typical” side effects of chemotherapy like gastrointestinal problems, stomatitis, fatigue ect. were also observed in patients receiving B-R but to a lesser extent. Occasionally mild to moderate alopecia occurred. Under Bendamustin allergic reactions appeared more frequently than in the CHOP-group, which have previously already been reported for other combinations with Bendamustin as well as for monotherapy [14,53]. The data collection of our study regarding toxicity clearly demonstrates that Bendamustin in combination with Rituximab is the better tolerated and safer therapy option. There were no therapy associated deaths in the collective receiving the B-R treatment, severe complications and hospitalisations were less frequent and with significantly milder myelosuppressive effects, infections occurred more seldom. For the studied areas of remission and toxicity our study can confirm not only the equivalence of the Bendamustin-Rituximab regime as opposed to the polychemotherapy regime of CHOP-R, but even partial superiority that reaches significance level for the rate of complete responses, the number of cycles with higher-grade leukocytopenia and the number of the reported SAE. In comparison with results of other chemotherapy regimes that contain Rituximab, our results seem to be well positioned [4,5,29,44,48,50]. The absence of the anthracyclin that is part of most polychemotherapy regimes, seems to be of no disadvantage. As such, a drug group with many side effects that is, amongst others, mainly responsible for the cardiotoxic complications, could be found to be unnecessary. It is doubtful that better response rates or an increased remission duration could be achieved by the supplementation of anthracyclins. Other clinical studies do not suggest a benefit and the antagonistic effects that have been observed between Bendamustin and Doxocylin/Mitoxantron in in-vitro studies do not propose such a combination [38, 52]. The essential question, given the favourable results in the group of patients receiving the B-R treatment, is the question of the quality of the remission, i.e. the duration of remission and the potential effects on overall survival. The median event free survival respectively the progression free survival has not yet been reached in either of the arms of our study. In the pilot study by Rummel et al. underlying our study, a median PFS of 24 months was recorded [8]. It is to be expected that this result will be exceeded significantly in our phase III study with previously untreated patients. Currently, 82% of patients in the group treated with Bendamustin are still in remission, while there are only 71% in the CHOP-group. The overall survival was 95% with B-R and 93% with CHOP-R. The data available at the time of evaluation therefore suggest equality between the two treatment regimes regarding overall survival and even indicate superiority of the B-R regime regarding remission free survival. Since the median follow-up time with 29 months is rather short and the number of patients with disease-progression is relatively small, this can only be considered a tendency. An evaluation at a later point, with a longer follow-up and a larger number of patients, will show if these first results, that give cause for optimism, can be confirmed. The outcome of these further evaluations is awaited with great interest. An equality regarding the overall survival would be a result of high clinical significance, since the use of CHOP-R as a standard treatment would have to be questioned in this case.