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Marta Brzus

• Im Rahmen dieser retrospektiv angelegten Dissertation wird die Wertigkeit der beiden Indikatoren „Tumormarker“ und „Knochenschmerzen“ als Entscheidungsbasis zur Durchführung einer Knochenszintigraphie beim Mammakarzinom untersucht. Des Weiteren geht es um die Frage, ob es diesbezüglich Unterschiede in den einzelnen UICC-Stadien gibt. Zur Überprüfung des Indikators „Knochenschmerzen“ wurden die Daten von insgesamt 474 Patientinnen (Grundkollektiv) erfasst und ausgewertet. Auf dieser Basis wurde der Indikator „Tumormarker“ für ein weiteres Kollektiv von 253 Patientinnen untersucht. In beiden vergleichbaren Kollektiven wurden die Ergebnisse der Indikatoren mit denen der Knochenszintigraphie im Rahmen des Primärstagings (PS) und von Follow up-Untersuchungen (KO) in den einzelnen UICC-Stadien verglichen und Vierfeldertafeln angelegt, deren Auswertung mittels Fisher-Test erfolgte. Im Rahmen des Grundkollektivs wurden zwei Varianten getestet, wobei bei der Ersten eine örtliche Korrelation zwischen dem Schmerz der Patientin und dem Szintigraphiebefund bestehen musste, um das Gesamtergebnis als pathologisch zu werten. Bei der zweiten Variante war dies unbedeutend. Die erste Variante zeigte im PS und in den KO allseits unsignifikante Ergebnisse (p>0,05), wobei im PS eine Gesamtindikatorensensitivität von 21% erzielt wurde bei einer Indikatorenspezifität von 91%. Im Rahmen der KO betrugen diese 39% und 55%, wobei hier ein Anstieg der Indikatorenspezifität proportional zum UICC-Stadium von 50% auf 65% beobachtet wurde. Des Weiteren konnten keine Stadienunterschiede festgestellt werden. In der zweiten Variante zeigte sich eine deutliche Signifikanz des Gesamtkollektivs im Rahmen des PS (p<0,01), bei einer Indikatorensensitivität von nur 30% und einer Spezifität von 92%. Die Ergebnisse bei den KO waren unsignifikant (p> 0, 05), mit einer Indikatorensensitivität von 46% und einer Indikatorenspezifität von 60%, wobei auch hier ein Spezifitätsanstieg proportional zum Stadium von 60% auf 100% verzeichnet wurde ohne sonstige stadienspezifische Unterschiede. Im Rahmen der KO wurden zur Deckung der Fallzahl Mehrfachuntersuchungen miteinbezogen, die zu einer Verfälschung des Ergebnisses geführt haben könnten. Zur Untersuchung der Tumormarker wurden CEA und CA 15.3 als Indikatoren erfasst und mit den Ergebnissen des Skelettszintigramms ebenfalls in zwei Varianten verglichen. Im Rahmen der ersten Variante wurde der Gesamtindikator lediglich als „positiv“ gewertet, wenn beide Werte positiv waren. Bei der zweiten Variante wurde der Gesamtindikator auch als positiv gewertet, wenn lediglich einer der Werte oder beide positiv waren. Die Ergebnisse des PS im Rahmen der ersten Variante erwiesen sich als unsignifikant (p>0,1), bei einer Indikatorensensitivität des Gesamtkollektivs von 8% und einer Spezifität von 86%. Die Ergebnisse der KO waren deutlich signifikant (p<0,001), bei einer Indikatorensensitivität von 68% und einer Indikatorenspezifität von 83% ohne Unterschiede der Variante in den Einzelstadien. In der zweiten Variante konnten im Rahmen des PS ebenfalls keine signifikanten Ergebnisse erzielt werden (p>0,1). Die Gesamtindikatorensensitivität lag hier bei 25%, bei einer Indikatorenspezifität von 63%. Auch bei dieser Variante waren die Ergebnisse der KO allseits signifikant (p<0,001). Lediglich das UICC IV-Kollektiv wies eine verminderte Signifikanz auf (p=0,095), was auf die kleine Fallzahl von 35 Patientinnen zurückzuführen sein könnte, da sich auch die Indikatorensensitivität und - spezifität nicht von den Werten der anderen UICC-Stadien unterschieden. Die Gesamtindikatorensensitivität lag bei 90%, die Spezifität bei 50% ohne Unterschiede im Bezug auf die Einzelstadien. Im Rahmen einer logistischen Regression mit Abbau wurden folgende Indikatoren mit eingeschlossen: Schmerzen, Tumormarker einzeln (CEA und CA 15.3), Lymphknotenstatus, Hormonrezeptorstatus und UICC-Stadium. Der Vorteil lag darin, dass Mehrfachuntersuchungen vermieden wurden. Im Gesamtassay wurde der höchste Vorhersagewert mit 76,6% erreicht. Dieser unterscheidet sich im Wesentlichen nur marginal von der Aussagekraft der reinen CA 15.3-Bestimmung (75,0%), wobei hier die Indikatorensensitivitäten beide bei 76,8% liegen, bei leicht verminderter Indikatorenspezifität in der CA 15.3-Gruppe. Dasselbe gilt allerdings auch für den Assay aus Schmerzen, CEA und CA 15.3, da Schmerzen und CEA praktisch keinen Einfluss auf die Modellgüte haben. Ein Assay aus Lymphknotenstatus und CA 15.3 verbessert die Indikatorensensitivität auf bis zu 78,6%, wobei die Gesamtvorhersagegüte auf Grund einer deutlich verminderten Indikatorenspezifität von 69,4% allgemein niedriger ist (73,4%). In der Praxis wäre der Lymphknotenstatus als Indikaton jedoch schwer umzusetzen. Im Allgemeinen kann man aus den Ergebnissen schließen, dass der Indikator „Schmerzen“ in keinem Fall ein geeignetes Kriterium zur Entscheidungsfindung für eine Knochenszintigraphie ist. Auch hat sich gezeigt, dass der Tumormarker CEA von minderer Relevanz bei dieser Entscheidung ist. Es konnten des Weiteren keine relevanten Unterschiede im Bezug auf die einzelnen UICC-Stadien festgestellt werden. Der am besten geeignete Assay besteht aus CA 15-3 als Einzelindikator mit einer Indikatorensensitivität von 76,8%. Da jede vierte Patientin mit Skelettmetastasen im Rahmen dieses Assays jedoch übersehen würde, ist es nicht vertretbar, sich in jedem Fall nur auf diesen Indikator zu stützen, weil vorangehende Arbeiten gezeigt haben, dass eine frühzeitige Erkennung und Therapie von Skelettmetastasen zu einer deutlichen Verminderung der Morbidität führt.
• This retrospective dissertation is about the value of the indicators „tumour markers” and “bone pain” as a decision criterion for the implementation of bone scans in breast cancer. Furthermore the question was evaluated whether there are differences among the UICC stages. To examine the indicator “bone pain” a main collective of 474 patients was recorded and analyzed. On the basis of this collective a tumour marker collective was formed of 253 patients to examine the indicator “tumour markers”. Both collectives are comparable. The indicator results of each collective are compared with the bone scan outcome in primary staging and follow up. In addition the results of both total collectives are divided in UICC stages. Four field tables are formed based on these single collectives and examined by means of a Fisher-Test. The main collective was tested in two variants. In the first one a local correlation between the clinical pain and the bone scan results has to exist for an overall pathological bone result in the test. In the second variant only the factor “pain” or “no pain” was important and not the location. The results of the first variant showed insignificant results (p>0,05) in primary staging and follow up. In primary staging the overall indicator sensitivity was only 21% with a specificity of 91%. In the follow up the values were 39% and 55% and an increase of the indicator specificity proportionally to the UICC stage could be observed (50% to 65%). Other differences between the stages were not found. The second variant showed a clear significance of the total collective in primary staging (p < 0,01). The indicator sensitivity was merely 30% with a specificity of 92%. The follow up results were completely insignificant (p > 0,05) with an indicator sensitivity of 46% and a specificity of 60%. A proportional increase of the indicator specificity with the UICC stage (60% to 100%) could be recorded. Further differences regarding the UICC stages could not be shown. It is important to emphasize that the follow up main collective contains repeated bone scans to cover the number of patients in need for the statistical test. This could lead to a bias in the results. To examine the indicator “tumour markers” CEA and CA 15.3 were recorded and likewise compared with the bone scan results and divided into two variants. Regarding the first variant the overall indicator is only rated “positive” if both tumour markers are elevated. In the second variant one elevated tumour marker is sufficient to get a “positive” outcome. The first variant results of primary staging were insignificant (p>0,1) with an indicator sensitivity of 8% and a specificity of 86%. In contrast the follow up results were highly significant (p<0,001). The indicator sensitivity was 68%, the specificity 83%. This variant as well showed no differences among the UICC stages. Regarding the primary staging of the second variant no significant results could be obtained (p>0,1). The overall indicator sensitivity was 25% with a specificity of 63%. The follow up results were all significant (p<0,001). Only the UICC IV collective showed a lower significance (p=0,095), which could originate from the small number of 35 patients. The indicator sensitivity and specificity did not deviate from the other stages. The overall indicator sensitivity was 90%, the specificity was 50%. There were no differences among the UICC stages. A logistic regression with reduction was performed consisting of the following indicators: pain, tumour markers (CEA and CA 15.3), lymph node status, hormone receptor status and UICC stage. The advantage of this test is the elimination of multiple examinations of one person. In the overall assay the highest predictive value reached 76,6%. A sole CA 15.3 evaluation has a predictive value of 75%. Here the indicator sensitivity is 76,8% with a reduced specificity in the CA 15.3 group compared to the latter. The same applies for an assay containing the indicators pain, CEA and CA 15.3, because pain and CEA have practically no influence on the model accuracy. An assay containing the indicators lymph node status and CA 15.3 improves the sensitivity of the overall indicator up to 78,6%, whereas the prediction value is reduced to 73,4% because of the low specificity (69,4%). However in clinical practice the lymph node status is hard to implement as an indicator. In general we can conclude, that the indicator “pain” is no appropriate criterion to decide whether a bone scan should be performed or not. The tumour marker CEA is likewise of minor relevance for this decision. Furthermore there were no differences between the UICC stages. So the initial hypothesis has to be dismissed, that pain in patients with bone metastasis could occur more often in higher UICC stages. The optimal assay for the decision whether to perform a bone scan contains CA 15.3 as a single indicator with an indicator sensitivity of 76,8%. Every fourth patient with bone metastasis would not get the right diagnosis with this assay. Since former studies have shown that an early diagnosis and therapy of bone metastases leads to a significant reduction of morbidity, it is not justifiable in every case to rely only on this indicator.