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Franziska Wandtner

• The Benchmark Dose (BMD) approach, which was suggested firstly in 1984 by K. Crump [CRUMP (1984)], is a widely used instrument in risk assessment of substances in the environment and in food. In this context, the BMD approach determines a reference point (RfP) on the statistically estimated dose-response curve, for which the risk can be determined with adequate certainty and confidence. In the next step of risk characterization a threshold is calculated, based on this RfP and toxicological considerations. The BMD approach bases upon the fit of a dose-response model on the data. For this fit a stochastic distribution of the response endpoint is taken as a basis. Ultimately, the BMD reflects the dose for which a pre-specified increase in an adverse health effect (the benchmark response) can be expected. Until now, the BMD approach has been specified only for quantal and continuous endpoints. But in risk assessment of carcinogens especially so called time-to-event data are of high interest since they contain more information on the tumor development than quantal incidence data. The goal of this diploma thesis was to extend the BMD approach to such time-to-event data.
• Das Benchmark Dose (BMD)-Verfahren, erstmals 1984 von K. Crump vorgeschlagen [CRUMP (1984)], ist in der Risikobeurteilung von Substanzen heute ein viel genutztes Instrument für die Ableitung von Grenzwerten für gesundheitsgefährdende Substanzen in der Umwelt und in der Nahrung. Das BMD-Verfahren bestimmt dazu einen Referenzpunkt (RfP) auf der statistisch geschätzten Dosis-Wirkungs-Kurve, für den das Risiko ausreichend sicher bestimmt werden kann. Ausgehend von diesem RfP wird dann im Schritt einer Risikocharakterisierung auf der Grundlage toxikologischer Betrachtungen ein Grenzwert ermittelt. Das BMD-Verfahren basiert auf der Anpassung eines Dosis-Wirkungs-Modells auf alle vorliegenden Daten auf Grundlage einer Wahrscheinlichkeitsverteilung für den Endpunkt. Letztlich reflektiert die BMD dann die Dosis, bei der eine zuvor spezifizierte Steigerung der gesundheitsschädlichen Reaktion (die sogenannte Benchmarkresponse) zu erwarten ist. Das BMD-Verfahren ist bisher nur für dichotome und kontinuierliche Zielvariablen beschrieben worden. In der Risikoabschätzung von Karzinogenen sind aber insbesondere sogenannte Ereigniszeiten (time-to-event Daten) von großem Interesse, da sie mehr Informationen über die Tumorentstehung enthalten als quantale Inzidenzdaten. In der vorliegenden Arbeit wird das BMD-Verfahren für solche time-to-event Daten erweitert und an einem Beispiel illustriert.