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Anja Altmann

• Boswelliasäuren (BAs) sind pentazyklische Triterpene, die als biologisch aktive Komponenten des Weihrauchharzes aus Boswellia serrata identifiziert wurden. Weihrauchpräparate werden seit langer Zeit in der indischen Medizin zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen angewandt. Klinische Untersuchungen an Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und peritumoralen Hirnödemen zeigen ebenfalls vielversprechende Effekte. Bislang wurde die 5-Lipoxygenase (5-LO) als Schlüsselenzyms der Leukotrien(LT)-Biosynthese und die Elastase als molekulare Targets der BAs identifiziert und in direkten Zusammenhang mit der antiinflammatorischen Wirkung gebracht. LTs sind wirksame Mediatoren entzündlicher und allergischer Reaktionen, die von Leukozyten freigesetzt werden und ihre Effekte über spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) vermitteln. Unter den verschiedenen getesteten BAs ist 3-O-Acetyl-11-Keto-BA (AKBA) der potenteste 5-LO Inhibitor, wohingegen 11-Keto-BA (KBA) etwa 3-fach weniger aktiv ist und BAs ohne 11-Keto-Funktion (ß-BA und A-ß-BA) kaum wirksam sind. Darüber hinaus lassen AKBA und KBA eine wesentlich potenterer Hemmung der 5-LO Aktivität in intakten Zellen als in zellfreien Systemen erkennen. Die Hemmung der 5-LO bzw. der LT-Biosynthese als antiinflammatorisches Wirkprinzip der BAs wird derzeit sehr kontrovers diskutiert und ist aufgrund der Diskrepanz zwischen den erreichbaren Blutspiegeln und den IC50-Werten für die 5-LO Hemmung eher unwahrscheinlich. Ziel der Arbeit war es die molekularen Grundlagen der pharmakologischen Eigenschaften von BAs aufzuklären. Der Schwerpunkt lag bei der Identifizierung und Charakterisierung zentraler Signaltransduktionsmechanismen, die von BAs in menschlichen Blutzellen (polymorphkernigen Leukozyten (PMNL), Thrombozyten) vermittelt werden. Daneben sollten funktionelle Zellantworten untersucht und in einen kausalen Zusammenhang mit der Signaltransduktion und einer Rezeptoraktivierung gebracht werden. Parallel dazu wurde die Wirkung der BAs auf eukaryontische Zelllinien (MM6 Zellen, HL60 Zellen) untersucht. Überraschenderweise konnte festgestellt werden, dass KBA und AKBA in Konzentrationen > 10 µM potente Aktivatoren von PMNL sind, während BAs ohne 11-Keto-Gruppe kaum aktiv sind. Vergleichbar mit chemotaktischen Stimuli (z.B. fMLP, PAF), erhöhen AKBA und KBA die intrazelluläre Ca2+-Konzentration und aktivieren die Mitogenaktivierten Proteinkinasen p38 MAPK und p42/44MAPK. Untersuchungen der proximalen Signaltransduktionswege ergaben, dass die Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI 3-K), nicht jedoch die Proteinkinase C, in die AKBA-induzierte MAPK Aktivierung involviert ist. In Analogie zu chemotaktischen Liganden von GPCR (z.B. fMLP, PAF) kommt es durch Zellstimulation mit BAs zu funktionellen Zellantworten in Leukozyten, Es konnte gezeigt werden, dass 11-Keto-BAs in der Lage sind, die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies, die Freisetzung von Arachidonsäure (AA) und ihre anschließende Metabolisierung durch 5-LO in PMNL zu induzieren, Dies ist einleuchtend, da diese Prozesse u.a. durch Ca2+ Mobilisierung und MAPK Aktivierung vermittelt werden können. Die pharmakologische Charakterisierung der zugrundeliegenden Signalwege liefert Hinweise auf eine Abhängigkeit von Ca2+, die Beteiligung der PI 3-K und der p42/44MAPK. Im Gegensatz zu AKBA und KBA sind BAs ohne 11-Keto-Gruppe (ß-BA und A-ß-BA) potente Agonisten für Thrombozyten und stimulieren, in ähnlichem Ausmaß wie Thrombin, die Ca2+ Mobilisierung und die Aktivierung von MAPK. Auch funktionelle Zellantworten wie die Bereitstellung von AA sowie deren Metabolisierung durch 12-LO werden durch BAs ohne Keto-Funktion induziert. Zusammenfassend sind also BAs in hohen, pharmakologisch nicht-relevanten Konzentrationen als multifunktionelle Agonisten inflammatorischer Prozesse aufzufassen. Es ist jedoch denkbar, dass BAs in niedrigen Konzentrationen eine antagonistische Wirkung an bestimmten Rezeptoren gegenüber chemotaktischen Faktoren (z.B. PAF, LTB4) ausüben. Dies könnte eine plausible Erklärung für die entzündungshemmenden Wirkungen der Boswelliasäuren sein.