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Sebastian Dreis

• Das Gehirn höherer Säugetiere ist durch die Blut-Hirn-Schranke vor dem Eindringen toxischer und schädlicher Substanzen geschützt. Allerdings bildet diese Barriere auch ein Hindernis für die gezielte medikamentöse Therapie von Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie zum Beispiel Alzheimer, Gehirntumore oder Parkinson. Leider sind nur wenige potentielle Arzneistoffe für die Therapie dieser Krankheiten in der Lage die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Somit stellt die Blut-Hirn-Schranke einen limitierenden Faktor für die Arzneimitteltherapie dar. Diese Doktorarbeit beschäftigt sich mit der Herstellung, Charakterisierung, in vitro und in vivo Testung Liganden-modifizierter Nanopartikel auf Proteinbasis zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Als Ligand wurde das Apolipoprotein E, ein Bestandteil von physiologisch vorkommenden HDL, VLDL und LDL-Partikel, verwendet, welches sich in vorangegangenen Untersuchungen als potentieller Ligand zum Transport von Nanopartikeln ins Gehirn erwiesen hat. Diese so mit Apolipoprotein modifizierten Nanopartikel wurden mit dem Modellarzneistoff Loperamid, einem nicht gehirngängigen Opioid, beladen. Diese Zubereitung wurde Mäusen injiziert und der analgetische Effekt mittels des Tail-Flick-Tests bestimmt. Um auch eine therapeutische Anwendung zu erzielen, wurden Apolipoprotein modifizierte Partikel beladen mit dem Zytostatikum Doxorubicin entwickelt und die chemotherapeutische Effizienz an Gehirntumor tragenden Ratten getestet.
• The brain of higher mammals ist separated from the rest of the body by a physiological barrier, the blood-brain barrier. This barrier shields the brain from toxic substances in the blood stream but also possesses as a great obstacle in the medicinal treatment of diseases of the central nervous system like Alzheimer, brain tumours or Parkinson. Unfortunately only few potential drugs for the therapy of these diseases are capable of crossing the blood-brain barrier. Therefore the blood-brain barrier is the limiting factor in the drug therapy. This dissertation deals with the production, characterisation, in vitro and in vivo testing of ligand-modified nanoparticles on protein basis to overcome the blood-brain barrier. Apolipoprotien E which is part of the physiological HDL, VLDL and LDL-particles was used as a brain targeting ligand. The Apolipoprotein E-modified nanoparticles were loaded with the model drug loperamide which is an opioid that by itself is not able to cross into the central nervous system. The nanoparticle formulations were injected into mice and the analgetic effect was measured using the tail-flick-test. To achieve a therapeutic application the Apolipoprotein E-modified nanoparticles were loaded with the cytostatic drug doxorubicin and the chemotherapeutic efficacy was tested in brain tumour bearing rats.