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Forschungsarbeiten sowohl zum IT-Zweig als Leitbranche der Digitalisierung als auch zur gesundheitsfördernden Gestaltung neuer Arbeitswelten haben eine hohe gesellschaftliche Relevanz. Die von der Digitalisierung ausgehenden Veränderungen sind in der Arbeitswelt allgegenwärtig. Trotz einer anfänglichen Humanisierungsvermutung mit Blick auf hoch qualifizierte Wissensarbeit in flexiblen Arbeitsstrukturen zeigen neue Forschungsergebnisse eine Zunahme gesundheitlicher Belastungen in der IT-Branche. Diese Belastungskonstellation erfordert neue Gestaltungsansätze zur Gesundheitsbildung, weil flexibel arbeitende Beschäftigte mit bestehenden klassischen Maßnahmen der betrieblichen Gesundheitsförderung schwer oder gar nicht zu erreichen sind.
Ziel der Arbeit ist die lösungsorientierte Erstellung eines branchen- und online-basierten Präventionskonzepts für alle IT-Beschäftigte. Basierend auf dem Modell der Salutogenese wird ein Training entwickelt, das sich auf die Stärkung von personalen, organisationalen und sozialen Gesundheitsressourcen fokussiert.
Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit, die der Kategorie der didaktischen Entwicklungsforschung (Johannes Weinberg) zuzuordnen ist, steht die Konzeption und Entwicklung eines Lernprogramms. Als Rahmenmodell dient die gestaltungsorientierte Mediendidaktik unter Berücksichtigung didaktischer Eckpunkte. Das Online-Lernangebot ist in acht Lerneinheiten aufgeteilt. Es werden Lerninhalte zum Arbeits- und Gesundheitsschutz mediendidaktisch aufbereitet und den IT-Beschäftigten und Führungskräften auf der Lernplattform Moodle zur Verfügung gestellt. (Eine ursprünglich angedachte Wirkungsmessung der Implementierung des Lernprogramms im Betrieb konnte pandemiebedingt nicht durchgeführt werden.)
Die weiterbildungsbezogene, betriebs- sowie organisationspädagogische Überlegungen aufgreifende Konzeption ist ein wichtiger Baustein im Rahmen einer Gesamtstrategie des betrieblichen Gesundheitsmanagements. Die präsentierten Handlungshilfen und elektronische Unterweisungen sind auf andere Branchen übertragbar.
Die erstellte Lernumgebung ist kein finales „Produkt“, sondern ein kontinuierlich zu optimierendes Entwicklungsvorhaben, was neben einer noch durchzuführenden Evaluation weitere Möglichkeiten zur Verbesserung der Gesundheit in der digital vernetzten Arbeitswelt eröffnet, um das Thema Gesundheitsbildung verstärkt in den betrieblichen Alltag zu integrieren.
The book deals with a comprehensive constellation of narrative and visual, often counterposed representations of the causes, course, and results of the assault on the Palace of Justice of Colombia by a guerrilla commando and the immediate counterattack launched by state security forces on November 6, 1985, as well as with the local memorial traditions in which the production, circulation and reproduction of these representations have taken place between 1985 and 2020. The research on which it is based was grounded in the method and perspective of classical anthropology, in as much as qualitative fieldwork and the search for the perspective of the actors involved have played a central role. Within that context, memory entrepreneurs belonging to diverse sectors, from the far-right to the human rights movement, were followed through multisited fieldwork in various locations of Colombia, as well as in various countries of America and Europe. The analyses of fieldwork data, documental sources, and visual representations that constitute the core of the argument are framed in the field of memory studies and mainly based on theoretical and methodological resources from Pierre Bourdieu’s Field Theory, Jeffrey Alexander’s theory of social trauma, and Ernst Gombrich’s characterization of iconological analysis.
The book is composed of four chapters preceded by an introduction and followed by the conclusions and documental appendices, and substantiates three main theses. The first is that the Palace of Justice events were a radio- and television-broadcasted dispersed tragedy that affected the lives of actors from different social sectors and regions of Colombia, who have launched since 1985 multiple memorial initiatives in different fields of culture, thereby contributing to the formation and intergenerational transmission of a widespread cultural trauma. The second is that the narrative and visual representations at the core of that trauma express a vast universe of local representational traditions that can be traced at least until the early 20th century, and therefore preexists the so-called Colombian “memory boom”, dated to the mid-1990s. As an example of the preexistence and longstanding impact of these traditions, the local usage of the figure of “holocaust” for representing the effects of politically motivated violence is analyzed regarding the Palace of Justice events, but also traced to other representations emerged in the decade of 1920. The third thesis is that analyzing the diverse, frequently counterposed accounts of political violence elaborated within these traditions provides an opportunity to explore a wide variety of understandings of the causes and characteristics of the longstanding Colombian social and armed conflict.
Keywords: Political violence, Cultural trauma, Collective Memory, Iconology, Holocaust, Colombia.
Einführung: Eitrige und abszedierende Infektionen sind ein häufiges Problem in der zahnärztlichen, oral- und kieferchirurgischen Praxis. Bei entsprechender Indikation finden Antibiotika zur Therapie von odontogenen Infektionen oder Weichteilinfektionen im Bereich des Kopfes Einsatz. Auch prophylaktische Gaben von Antibiotika sind in diesem Fachgebiet nicht selten. Deswegen sollte die kalkulierte antiinfektive Chemotherapie auf soliden pharmakologischen Daten beruhen.
Material und Methoden: Von 520 Patienten der mund-kiefer-gesichtschirurgischen Praxisklinik Kaufbeuren wurden die 1.182 antibiotischen in vitro Testungen aus dem Zeitraum 22.11.2010 bis 31.12.2016 ausgewertet. Das Durchschnittsalter der 51% weiblichen und 49% männlichen Patienten betrug 49,1 Jahre. Die Patienten wurden stratifiziert nach Diagnosen, Gesundheitszustand und Alter. Es wurden die Ergebnisse der Suszeptibilitätstestungen folgender gängiger Antibiotika ausgewertet: Amoxicillin/Clavulansäure, Ampicillin, Oxacillin, Penicillin G/V, Cefazolin, Cefuroxim, Cefpodoxim, Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Clindamycin, Gentamycin, Cotrimoxazol, Doxycyclin und Metronidazol.
Ergebnisse: Im Mittel (alle getesteten Keime) liefern Amoxicillin/Clavulansäure (96,6%), Cefpodoxim (95,7%), Cefuroxim (90,1%) und Moxifloxacin (91,0%) durchgängig sehr gute Sensibilitätswerte bei hoher statistischer Signifikanz (p<0,001).
Für Ampicillin (86,3%), Cefazolin (85,5%), Levofloxacin (82,5%), Cotrimoxazol (77,5%), Doxycyclin (75,0%), Penicillin G/V (72,5%), Clindamycin (61,8%), Azithromycin (59,9%), Clarithromycin (59,6%), Oxacillin (54,0%), Erythromycin (51,7%) und Ciprofloxacin (36,2%) lagen die getesteten durchschnittlichen Sensibilitäten deutlich niedriger mit je nach Untergruppe deutlichen Unterschieden.
Konklusion: Die von uns ermittelten in vitro Suszeptibilitäten von Amoxicillin/ Clavulansäure, Cefpodoxim, Cefuroxim und Moxifloxacin unterstützen die Empfehlung zum therapeutischen Einsatz bei odontogenen Infektionen oder Weichteilinfektionen im Kopf-Hals-Bereich sowie deren prophylaktische Verwendung zum Beispiel bei Endokarditis-Risiken in der Zahnmedizin oder Mund-/Kiefer-/Gesichtschirurgie.
Über zwei Drittel aller Menschen erleben in ihrem Leben mindestens ein traumatisches Ereignis (Kessler et al., 2017). Gerade nach interpersonellen Traumatisierungen ist die Rate der Betroffenen, welche eine posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) entwickeln, sehr hoch (z. B. ca. 50% nach sexuellem Missbrauch; Hauffa et al., 2011). In der Vergangenheit wurden Angst- und Ohnmachtsgefühle als zentrale der PTBS zu Grunde liegende Emotionen aufgefasst (Foa & Kozak, 1986). Neuere Forschungsbefunde legen jedoch nahe, dass traumabezogene Schuld- und Schamgefühle auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der PTBS spielen (z. B. Badour et al., 2017). Dabei leiden besonders Betroffene von interpersonellen Gewalterfahrungen unter diesen Gefühlen (z. B. Badour et al., 2017).
Im Hinblick auf die psychotherapeutische Behandlung der PTBS haben sich traumafokussierte Verfahren als wirksam erwiesen (z. B. Lewis et al., 2020). Hohe Drop-out (z. B. Swift & Greenberg, 2014) und Nonresponse Raten (Fonzo et al., 2020) geben jedoch Hinweise darauf, dass nicht allen PTBS Patient*innen mit diesen Verfahren ausreichend geholfen werden kann, wobei insbesondere Patient*innen mit interpersonellen Traumatisierungen weniger gut davon zu profitieren scheinen (z. B. Karatzias et al., 2019). Zudem hat sich gezeigt, dass Schuldgefühle auch nach einer erfolgreichen PTBS Behandlung weiter persistieren (Larsen et al., 2019). Demnach besteht ein Bedarf an alternativen Therapieverfahren für Patient*innen mit interpersonellen Traumatisierungen und/oder Schuld- und Schamgefühlen.
Besonders vielversprechend sind hierbei achtsamkeitsbasierte Interventionen, die bereits in der PTBS Behandlung eine zunehmend bedeutsame Rolle spielen (Hopwood & Schutte, 2017). Eine wichtige Voraussetzung für die weitere Erforschung dieser Interventionen sind valide und reliable Verfahren zur Veränderungsmessung von Achtsamkeit (Isbel et al., 2020). So scheinen bisherige Studien jedoch hauptsächlich fragebogenbasierte Maße zur Erfassung von Veränderungen in Trait-Achtsamkeit eingesetzt zu haben, obwohl diese Interventionen eher auf die Steigerung von State-Achtsamkeit abzielen (Goodman et al., 2017). Darüber hinaus kristallisierten sich methodische Kritikpunkte in Bezug auf die Validität von Fragebögen zur Erfassung von Trait-Achtsamkeit heraus (van Dam et al., 2018). Demgegenüber erfassen Experience-Sampling Ansätze (z. B. Mindful-Breathing Exercise, MBE; Burg & Michalak, 2011) eher Aspekte der State-Achtsamkeit, sind jedoch in klinischen Untersuchungsstichproben bisher kaum untersucht worden. Darauf aufbauend fokussierte die erste Forschungsfrage der Dissertation die Untersuchung der MBE im klinischen Kontext. Ein Hauptbefund der Studie zeigte, dass die MBE bei PTBS Patient*innen hinsichtlich ihres Prädiktionswertes für die PTBS Symptome Übererregung und Intrusionen gegenüber fragebogenbasierter Trait-Achtsamkeit überlegen war. Mögliche Wirkmechanismen achtsamkeitsbasierter Interventionen könnten demnach durch den Einsatz der MBE besonders gut abgebildet werden.
Innerhalb der achtsamkeitsbasierten Interventionen kommt in der Behandlung der PTBS am häufigsten die Mindfulness Based Stress Reduction (MBSR; Kabat-Zinn, 2013) als standardisierte Gruppenintervention zum Einsatz (Boyd et al., 2018). Jedoch scheint die MBSR insbesondere für PTBS Patient*innen mit interpersonellen Traumatisierungen nicht eins-zu-eins anwendbar zu sein (Müller-Engelmann et al., 2017). Buddhistische Metta-Meditationen (dt.: Liebende Güte; Salzberg, 2002) sind vor diesem Hintergrund eine vielversprechende Ergänzung zu achtsamkeitsbasierten Interventionen. Metta-Meditationen zielen darauf ab, sich selbst sowie allen anderen Lebewesen bedingungsloses Wohlwollen und Freundlichkeit entgegen zu bringen (Bodhi, 2010). Metta-Meditationen sind noch weniger gut in der klinischen Forschung etabliert. Erste Befunde deuten jedoch darauf hin, dass sie bei PTBS Patient*innen zu einer Reduktion der PTBS Symptomatik führen können (z. B. Kearney et al., 2021). Folglich wurde im Rahmen der zweiten Forschungsfrage eine neue Intervention entwickelt und evaluiert, welche sich an den Bedürfnissen von PTBS Patient*innen mit interpersonellen Traumatisierungen orientiert. Sie kombiniert kürzere, PTBS spezifische Achtsamkeitsübungen mit angepassten Übungen aus MBSR sowie Metta-Meditationen (= Trauma-MILOKI). Trauma-MILOKI zeigte sich in einer multiplen Baseline Studie wirksam zur Reduktion der PTBS Symptome sowie zur Steigerung des Wohlbefindens.
Ein Wirkmechanismus von Metta-Meditationen ist die Förderung positiver Emotionen sowie des Gefühls sozialer Verbundenheit (Salzberg, 2002), weswegen sie auch besonders gut geeignet scheinen, traumabezogene Schuld- und Schamgefühle zu reduzieren. Darüber hinaus haben sich unter den etablierten Therapieverfahren v. a. kognitive Ansätze zur Reduktion von Schuldgefühlen als wirksam erwiesen (Resick et al., 2008)...
Ob Klimawandel oder Luftverschmutzung: Die chemischen und physikalischen Prozesse in der Atmosphäre haben wichtige Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit und Ökosysteme. Dabei ist die Atmosphäre mehr als ein Gemisch aus Stickstoff, Sauerstoff, Wasserdampf, Helium und Kohlenstoffdioxid. Es gibt zahlreiche Spurengase, deren Gesamtanteil am Volumen weniger als 1 % ausmacht. In dieser Arbeit werden Stickstoffoxide, Schwefeldioxid, Kohlenstoffmonoxid und Schwefelsäure näher betrachtet, die im Rahmen der flugzeugbasierten Messkampagne Chemistry of the Atmosphere: field experiment in Europe (CAFE-EU)/BLUESKY gemessen wurden.
Die Stickstoffoxide NO und NO2, als NOx zusammengefasst, besitzen hauptsächlich anthropogene Quellen, allen voran fossile Verbrennung und industrielle Prozesse. Zwischen NO und NO2 besteht ein photochemisches Gleichgewicht, sodass in der Atmosphäre vor allem NO2 in relevanten Konzentrationen vorkommt; dies wirkt aufgrund der Bildung von Salpetersäure, HNO3, in wässriger Lösung beim Einatmen ätzend und ist entsprechend gesundheitsschädlich. Troposphärisches Ozon, O3, wesentlicher Bestandteil von Sommersmog, wird hauptsächlich durch die Reaktion von NO mit Peroxiden (HO2 und RO2) gebildet. In der Stratosphäre entstehen NOx hauptsächlich durch die Photodissoziation von Lachgas, N2O, das aufgrund seiner langen Lebenszeit von der Tropo- in die Stratosphäre transportiert werden kann und dort die wichtigste Stickstoffquelle darstellt. In der Stratosphäre tragen NOx zum katalytischen Abbaumechanismus des Ozons bei (Bliefert, 2002; Seinfeld and Pandis, 2016).
Schwefeldioxid, SO2, ist ein toxisches Gas, dessen atmosphärische Quellen hauptsächlich anthropogen sind, nämlich fossile Verbrennung und industrielle Prozesse; Senken sind trockene und feuchte Deposition, wobei letztere zu saurem Regen führen kann. Seit den 1980ern sinken die globalen SO2-Emissionen. SO2 kann in der Atmosphäre zu Sulfat und Schwefelsäure oxidiert werden, was Hauptbestandteil des Wintersmogs ist. Der wichtigste Mechanismus ist die Oxidation mit dem Hydroxylradikal, OH˙, unter Beteiligung von Wasserdampf. In der Stratosphäre ist Carbonylsulfid, OCS, die wichtigste Schwefelquelle, da es analog zum N2O dank seiner langen Lebenszeit von der Tropo- in die Stratosphäre transportiert werden kann (Bliefert, 2002; Seinfeld und Pandis, 2016). Typische Konzentrationen von Schwefelsäure sind 105 cm–3 nachts und 107 cm–3 tagsüber in der Troposphäre sowie 105 cm–3 tagsüber in der Stratosphäre (Clarke et al., 1999; Weber et al., 1999; Fiedler et al., 2005; Arnold, 2008; Kürten et al., 2016; Berresheim et al., 2000).
Kohlenstoffmonoxid, CO, ist ein toxisches Gas, das zu gleichen Teilen durch direkte Emissionen (v.a. Biomasseverbrennung und fossile Verbrennung) und In-situ-Oxidation (v.a. von Methan, Isopren und industriellen Kohlenwasserstoffen) in die Atmosphäre gelangt. Die Hauptsenke ist die Reaktion mit OH˙ in der Troposphäre. Seit 2000 sinkt die globale CO-Konzentration (Bliefert, 2002).
Doch neben Gasen sind auch Aerosolpartikel fester Bestandteil des Gemisches Luft, welche luftgetragene feste oder flüssige Teilchen sind. Primäre Aerosolpartikel werden direkt als solche in die Atmosphäre emittiert, während sekundäre Aerosolpartikel in der Atmosphäre gebildet werden, indem gasförmige Vorläufersubstanzen mit geringer Flüchtigkeit auf primären Partikeln kondensieren oder durch Zusammenclustern und Anwachsen komplett neue Partikel bilden. Aerosolpartikel ermöglichen als Wolkenkondensationskeime erst die Bildung von Wolken und wirken somit – neben ihrem direkten reflektierenden Effekt – durch Änderung der Wolkenbedeckung und -eigenschaften insgesamt kühlend aufs Klima und beeinflussen die lokalen und globalen Wasserkreisläufe. Doch sie haben auch negative Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit und sind für eine Verkürzung der durchschnittlichen Lebensdauer in Regionen mit hohen Feinstaubbelastungen verantwortlich (Seinfeld und Pandis, 2016; Bellouin et al., 2020; World Health Organization, 2016).
Neben den bisher betrachteten neutralen, also ungeladenen Gasen und Partikeln sind Ionen in der Gasphase sowie geladene Partikel ebenfalls Bestandteil der Atmosphäre. Sie spielen bei vielen atmosphärischen Prozessen eine wichtige Rolle, wie etwa bei Gewittern, Radiowellenübertragung und ionen-induzierter Nukleation von Aerosolpartikeln. Die Hauptquellen für Ionisation in der Tropo- und Stratosphäre ist die galaktische kosmische Strahlung, die entgegen ihrem Namen hauptsächlich aus Protonen und α-Partikeln (primäre Partikel genannt) besteht und in der Erdatmosphäre durch Kollision mit Luftmolekülen Teilchenschauer von sekundären Partikeln (u.a. Myonen, Pionen und Neutrinos) hervorruft. Die primären und sekundären Partikel können die Luftmoleküle ionisieren unter Entstehung von N+, N2+, O+, O2+ und Elektronen. Sauerstoff reagiert rasch mit letzteren zu O– und O2–. Diese Kationen und Anionen reagieren weiter, bis Ionenclustern der Summenformeln (HNO3)n(H2O)mNO3– und H+(H2O)n(B)m gebildet werden, wobei B Basen wie Methanol, Aceton, Ammoniak oder Pyridin sind. Weitere Ionisationsquellen sind der Zerfall des Radioisotops 222Rn in Bodennähe und ionisierende Solarstrahlung oberhalb der Stratosphäre. Atmosphärische Ionen haben zwei wichtige Senken: die Wiedervereinigung, auch Rekombination genannt, bei der sich ein Kation und ein Anion gegenseitig neutralisieren sowie das Anhaften an Aerosolpartikeln. Letztere Senke ist vor allem in der Troposphäre aufgrund der relativ hohen Konzentration an Aerosolpartikeln relevant (Arnold, 2008; Viggiano und Arnold, 1995; Bazilevskaya et al., 2008; Hirsikko et al., 2011).
This work describes the development and characterization of two instruments and their data evaluation, which contributes to a better understanding of new particle formation and growth, as well as their interactions with clouds. Both instruments were characterized at the Cosmics Leaving Outdoor Droplets (CLOUD) experiment at the European Center for Nuclear Research (CERN).
Aortic valve (AV) and root replacement with composite graft and re-implantation of coronary arteries described first by Bentall and de Bono in 1968, is considered as a standard operation for treatment of different pathologies of the AV and aortic root. In centres where aortic valve and root repair techniques and Ross operation are well established, generally severely diseased patients remain indicated for this procedure. The aim of this study was to evaluate the early and long-term outcomes after Bentall-De Bono (BD) procedures in high-risk population with complex pathologies and multiple comorbidities.
Between 2005 and 2018, a total of 273 consecutive patients (median age 66 years; 23 % female) underwent AV and root replacement with composite-graft in so called button technique. We divided our population in the following groups: 1. acute type A aortic dissection group (ATAAD) (n = 48), 2. endocarditis group (n = 99) and 3. all other pathologies group (n = 126). The surgery has been per- formed emergent/urgent in 131 patients (49 %) and in 109 cases (40%) as a reoperation. Concomitant surgery was required in 97 patients (58%) and 167 pa- tients (61%) received a biological composite-graft.
Follow-up was completed in 96% (10 patients lost to follow-up) with a mean of 8.6 years (range 0.1-15.7 years), counting a total of 1450 patient-years. Thirty- day mortality was 17% (46 patients). The overall estimated survival in 5 and 10 years was 64% ± 3%) and 46% ±4 %). Group comparison showed a significant difference in favour of patient from the dissection group (p = 0.008). Implantation of a biological valve graft was associated with lower survival probability (p < 0.001). There was no significant difference in the freedom of reoperation rate between the groups. The same applies for freedom of postoperative endocarditis, thromboembolic events, and aortic prosthesis dysfunction. According to the uni- variate and multivariate logistic regression analysis primarily postoperative neu- rological dysfunction (OR 5.45), hypertension (OR 4.8) peripheral artery disease (OR 4.4), re-exploration for bleeding (OR 3.37) and postoperative renal replace- ment therapy (OR 3.09) were identified as leading predictors of mortality.
In conclusion, the BD operation can be performed with acceptable short- and long-term results in high-risk patients with complex aortic pathologies in a centre with well-established AV repair and Ross operation program.
As one of the most widespread infectious diseases in the world, it is currently estimated that approximately 296 million people globally are chronically infected with Hepatitis B virus (HBV), the consequences of HBV infection cause more than 620,000 deaths each year. Although safe and effective HBV vaccines have reduced the incidence of new HBV infections in most countries, there are still around 1.5 million new infections each year. HBV remains a major health problem because there is no large-scale effective vaccination strategy in many countries with a high burden of disease, many people with chronic HBV infection are not receiving effective and timely treatment, and a complete cure for chronic infection is still far from being achieved.
Since its discovery, HBV has been identified as an enveloped DNA virus with a diameter of 42 nm. For efficient egress from host cells, HBV is thought to acquire the viral envelope by budding into multivesicular bodies (MVBs) and escape from infected cells via the exosome release pathway. It is clear that HBV hijacks the host vesicle system to complete self-assembly and propagation by interacting with factors that mediate exosome formation. Consequently, the overlap with exosome biogenesis, using MVBs as the release platform, raises the possibility for the release of exosomal HBV particles. Currently, virus containing exosomal vesicles have been described for several viruses. In light of this, this study explored whether intact HBV-virions wrapped in exosomes are released by HBV-producing cells.
First, this study established a robust method for efficient separation of exosomes from HBV virions by a combination of differential ultracentrifugation and iodixanol density gradient centrifugation. Fractionation of the density gradient revealed that two populations of infectious viral particles can be separated from the culture fluids of HBV-producing cells. The population present in the low-density peak co-migrates with the exosome markers. Whereas the population that appeared in the high-density fractions was the classical HBV virions, which are rcDNA-containing nucleocapsids encapsulated by the HBV envelope.
Subsequently, the characterization of this low-density population was performed, namely the highly purified exosome fraction was systematically investigated. Relying on the detergent sensitivity of the exosome membrane and the outer envelope of the HBV virus, disruption of the exosome structure by treatment with limited detergent revealed the presence of HBsAg in the exosomes. At the same time, mild and limited NP-40 treatment of highly purified exosomes and a further combination of density gradient centrifugation resulted in the stepwise release of intact HBV virions and naked capsids from the exosomes generated by HBV-producing cells. This implies the presence of intact HBV particles encapsulated by the host membrane.
The presence of exosome-encapsulated HBV particles was consequently also verified by suppressing the morphogenesis of MVBs or exosomes. Impairment of MVB- or exosome-generation with small molecule inhibitors has significantly inhibited the release of host membrane-encapsulated HBV particles as well. Likewise, silencing of exosome-related proteins caused a diminution of exosome output, which compromised the budding efficiency of wrapped HBV.
Moreover, electron microscopy images of ultra-thin sections combined with immunogold staining visualized the hidden virus in the exosomal structure. Additionally, the presence of LHBs on the surface of exosomes derived from HBV-expressing cells was also observed.
As expected, these exosomal membrane-wrapped HBV particles can spread productive infection in differentiated HepaRG cells. In HBV-susceptible cells, as LHBs on the membrane surface, this type of exosomal HBV appeared to be uptaken in an NTCP receptor-dependent manner.
Taken together these data indicate that a fraction of intact HBV virions can be released as exosomes. This reveals a so far not described release pathway for HBV. Exosomes hijacked by HBV act as a transporter impacting the dissemination of the virus.
We discuss aspects of the phase structure of a three-dimensional effective lattice theory of Polyakov loops derived from QCD by strong coupling and hopping parameter expansions. The theory is valid for the thermodynamics of heavy quarks where it shows all qualitative features of nuclear physics emerging from QCD. In particular, the SU(3) pure gauge effective theory also exhibits a first-order thermal deconfinement transition due to spontaneous breaking of its global Z₃ center symmetry. The presence of heavy dynamical quarks breaks this symmetry explicitly and consequently, the transition weakens with decreasing quark mass until it disappears at a critical endpoint. At non-zero baryon density, the effective theory can be evaluated either analytically by the so-called high-temperature expansion which does not suffer from the sign problem, or numerically by standard Monte-Carlo methods due to its mild sign problem. The first part of this work devotes to a systematic derivation of the effective theory up to the 6th order in the hopping parameter κ. This method combined with the SU(3) link update algorithm provides a way to simulate the O(κ⁶) effective theory. The second part involves a study of the deconfinement transition of the pure gauge effective theory, with and without static quarks, at all chemical potentials with help of the high-temperature expansion. Our estimate of the deconfinement transition and its critical endpoint as a function of quark mass and all chemical potentials agrees well with recent Monte-Carlo simulations. In the third part, we investigate the N ſ ∈ {1,2} effective theory with zero chemical potential up to O(κ⁴). We determine the location of the critical hopping parameter at which the first-order deconfinement phase transition terminates and changes to a crossover. Our results for the critical endpoint of the O(κ²) effective theory are in excellent agreement with the determinations from simulations of four-dimensional QCD with a hopping expanded determinant by the WHOT-QCD collaboration. For the O(κ⁴) effective theory, our estimate suggests that the critical quark mass increases as the order of κ-contributions increases. We also compare with full lattice QCD with N ſ = 2 degenerate standard Wilson fermions and thus obtain a measure for the validity of both the strong coupling and the hopping expansion in this regime.
Atmospheric particles play an important role in the radiative balance of the Earth, as well as they affect human health and air quality. Hence, the chemical characterization constitutes a crucial task to determinate their properties, sources and fate. Particularly, the analysis of nanoparticles (d<100 nm) represents an analytical challenge, since these particles are abundant in number but have very little mass.
This accumulative thesis focuses on the chemical characterization of nanoparticles, performed in both laboratory and field studies. Here, I present four manuscripts, two of which are my main project as a lead author.
The first manuscript (Caudillo et al., 2021) focuses on the gas and the particle phase originated from biogenic precursor gases (α-pinene and isoprene). The experiments were performed in the CLOUD chamber at CERN to simulate pure biogenic new particle formation. Both gas and particle phases are measured with a nitrate CI-APi-TOF mass spectrometer, while the TD-DMA is coupled to it for particle-phase measurements, this setup allows a direct comparison as both measurements use the identical chemical ionization and detector. This study demonstrates the suitability of the TD-DMA for measuring newly formed nanoparticles and it confirms that isoprene suppresses new particle formation but contributes to the growth of newly formed particles.
The second manuscript (Caudillo et al., 2022) presents an intercomparison of four different techniques (including the TD-DMA) for measuring the chemical composition of SOA nanoparticles. The measurements were conducted in the CLOUD chamber. The intercomparison was done by contrasting the observed chemical composition, the calculated volatility, and the thermal desorption behavior (for the thermal desorption techniques). The methods generally agreed on the most important compounds that are found in the nanoparticles. However, they did see different parts of the organic spectrum. Potential explanations for these differences are suggested.
The third manuscript (Ungeheuer al., 2022) presents both laboratory and ambient measurements to investigate the ability of lubricant oil to form new particles. These new particles are an important source of ultrafine particles in the areas nearby large airports. The ambient measurements were performed downwind of Frankfurt International Airport, and it was found that the fraction of lubricant oil is largest in the smallest particles. In the laboratory, the main finding was that evaporated lubricant oil nucleates and forms new particles rapidly. The results suggest that nucleation of lubricant oil and subsequent particle growth can occur in the cooling exhaust plumes of aircraft-turbofans.
The fourth manuscript (Wang et al., 2022) is a new particle formation study in the CLOUD chamber at CERN. This study shows that nitric acid, sulfuric acid, and ammonia interact synergistically and rapidly form particles under upper free tropospheric conditions. These particles can grow by condensation (driven by the availability of ammonia) up to CCN sizes and INP particles. The ability of these particles to act as a CCN and INP was also investigated and it was found to be as efficient as for desert dust. This mechanism constitutes an important finding and it can account for previous observations of high concentrations of ammonia and ammonium nitrate over the Asia monsoon region.
Die digitale Revolution stellt viele traditionelle Industrien vor große Herausforderungen. Auf dem Finanzmarkt werden innovative Geschäftsmodelle geschaffen, die die Rahmenbedingungen, unter denen Finanzprodukte und -dienste angeboten werden, drastisch verändern. Infolgedessen entstehen rechtliche Unsicherheiten sowohl für die Marktakteure als auch für die Aufsicht. Diese Unsicherheiten weisen auf die Notwendigkeit hin, den Rechtsrahmen an die technologische und ökonomische Entwicklung anzupassen. Im Rahmen dieser Dissertation werden die Herausforderungen für das Aufsichts- und Wettbewerbsrecht untersucht, die die digitale Transformation des Finanzmarktes verursacht. Der Finanzmarkt wird vor allem durch die Entstehung von FinTechs, durch das Eintreten von BigTechs in den Finanzbereich und durch die Veränderung der Produkte und Dienstleistungen traditioneller Anbieter auf der Grundlage moderner Technologien transformiert. Die Arbeit gibt einen Überblick über die zentralen innovativen Geschäftsmodelle, der mit den zahlreichen praxisrelevanten Beispielen begleitet wird. Anschließend folgt eine Beurteilung des Umfanges und der Effizienz der vorhandenen und vorgeschlagenen aufsichtsrechtlichen Vorschriften. Diese Erkenntnisse dienen als Grundlage für die wettbewerbsrechtliche Analyse des Finanzmarktes mit dem Fokus auf die plattform- und algorithmenbasierten Geschäftsmodelle im zweiten Teil der Dissertation. Da werden wettbewerbsrechtliche Konstellationen betrachtet, die zwischen konkurrierenden innovativen Geschäftsmodellen entstehen. Die Verfasserin befasst sich mit der Problematik der Definition des relevanten Marktes bei den algorithmen- und plattformbasierten Geschäftsmodellen, der Beurteilung ihrer Marktmacht, den möglichen Auswirkungen der Netzwerkeffekte auf die mehrseitigen Plattformen. Ferner werden solche Aspekte wie Datenzugriff als wettbewerbsrechtlicher Faktor und die Rolle der Algorithmen für die Durchführung wettbewerbswidrigen Praktiken analysiert. Infolgedessen wird ein Überblick über mögliche kartellrechtliche Probleme gegeben, die im Rahmen der Digitalisierung im Finanzmarkt auftreten können, sowie die Vorstellungen darüber, wie sich Wettbewerbsfaktoren verändern sollten, wenn die Anwendung der traditionellen Konzepte des Wettbewerbsrechts nicht immer möglich oder sinnvoll ist. Es werden die Bereiche identifiziert, in denen das europäische und deutsche Wettbewerbsrecht derzeit nicht in der Lage ist, die von den innovativen Geschäftsmodellen stammenden Herausforderungen effektiv zu bewältigen. Im dritten Teil der Dissertation wird erörtert, wie sich das Aufsichts- und das Wettbewerbsrecht ergänzen und zusammen ein System der Ex-ante- und Ex-post-Regulierung bilden. Es wird dargestellt, wie die aufsichtsrechtlichen Anforderungen an die Finanzinstitute, FinTechs und BigTechs mit den ausgewählten Wettbewerbsergebnissen im Finanzsektor zusammenhängen. Darüber hinaus erklärt die Verfasserin, inwiefern einige aufsichtsrechtliche Vorschriften wettbewerbsnachteilig oder wettbewerbsfreundlich auswirken können und warum die Koordination zwischen den aufsichts- und wettbewerbsrechtlichen Instrumenten und Ansätzen essenziell ist. Schließlich werden die Vor- und Nachteile unterschiedlicher Optionen zur Regulierung innovativer Geschäftsmodelle auf dem Finanzmarkt auf einer abstrakteren Ebene erwogen.
Die Dissertation befasste sich mit der Ausprägung physiologischer Parameter bei Patienten mit Bipolarer Störung in Assoziation mit kognitiver Leistungsfähigkeit. Ziel der Arbeit war es zu überprüfen, ob Symptome einer akuten bipolaren Episode, wie kognitive Störungen und eine reduzierte HRV, sich auch in der Remissionsphase zeigen und miteinander assoziiert sind. Des Weiteren wurde überprüft, ob remittierte bipolare Patienten eine höhere Erregung im ANS, abgeleitet durch physiologische Parameter und der Angst als aktueller Zustand, während der Bearbeitung von kognitiven Aufgaben aufweisen und ob diese Merkmale miteinander und mit residualen manischen oder depressiven Symptomen assoziiert sind. So wurden 26 bipolare Patienten in Remission zu 25 Gesunden rekrutiert und überprüft, ob signifikante Beeinträchtigungen in der HRV und anderen physiologischen Parametern auftreten, ob bipolare Patienten in Remission im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant in den Tests zur kognitiven Leistungsfähigkeit beeinträchtigt sind und ob es Unterschiede zwischen psychopathologischen Auffälligkeiten in den zwei Gruppen gibt. Des Weiteren wurde überprüft, ob die abgeleiteten Parameter miteinander zusammenhängen. Zur Erhebung der kognitiven Fähigkeiten wurden verschiedene testpsychologische Verfahren durchgeführt, wie z. B. der Trail Making Test sowie ein eigens entwickeltes Gedächtnisparadigma mit Lern- und Wiedergabeaufgaben am Computer. Während Letzterem wurden die physiologischen Parameter Fingertemperatur, Hautleitwert, Atem- und Herzfrequenz abgeleitet. Die Parameter der HRV wurden in einer 5-Minuten-Ruhemessung erhoben. Die individuelle Psychopathologie wurde u. a. durch das Beck-Depressions-Inventar und die BechRafaelsen Mania Scale ermittelt. Zur Auswertung der Ergebnisse wurden statistische Analysen berechnet, für die Gruppenvergleiche nichtparametrische Tests und für die Zusammenhangshypothesen Spearman Korrelationen. Die Dissertation konnte zeigen, dass bipolare Patienten in Remission, im Vergleich zu Gesunden, eine reduzierte HRV haben, in exekutiven Funktionen und dem verbalen episodischen Gedächtnis beeinträchtigt sind, höhere depressive Werte und eine höhere durchschnittliche psychische Belastung aufweisen. Die reduzierte HRV in Ruhe spricht dabei für eine anhaltende Dysbalance des ANS in Remission. Kognitive Defizite scheinen die Episoden ebenfalls zu überdauern und nicht nur mit klinischen Zuständen assoziiert zu sein. Die abgeleiteten Parameter waren nicht miteinander assoziiert. Eine Limitation der Dissertation ist, dass zwar viele (z. B. Alter, Geschlecht, Nikotinkonsum), aber nicht alle auf die HRV einflussnehmenden Kovariablen erhoben wurden (wie z.B. der BMI) und die Patienten sich nach DSM-IV Kriterien zwar in Remission befanden, aber nicht symptomfrei waren. Alles in allem können die Ergebnisse helfen, die Ätiologie und Folgen der Bipolaren Störung besser zu verstehen. Bipolare Patienten scheinen auch in Remission eine Dysbalance des ANS und kognitive Defizite zu haben. Eine reduzierte HRV als mögliches Zeichen für eine maladaptive Reaktion auf Stress scheint bei remittierten bipolaren Patienten eine schlechtere Lernleistung nicht weiter zu verschärfen. Remittiere bipolare Patienten zeigen außerdem keine höhere Erregung im ANS während der Bearbeitung von kognitiven Aufgaben als Gesunde.
Kognitive Defizite bestehen über die Episoden hinaus auch bei den remittierten Patienten und stehen nicht mit unterschwelligen depressiven Symptomen oder einer höheren Erregung im ANS in Zusammenhang. In Bezug auf die Behandlung und Rehabilitation sind die reduzierte HRV und die anhaltenden kognitiven Defizite bei remittierten bipolaren Patienten zu berücksichtigen und einzubeziehen. Für zukünftige Studien wäre es sinnvoll die HRV, einhergehend mit neuropsychologischen Beeinträchtigungen, in verschiedenen Episoden (manisch, depressiv, remittiert) zu untersuchen, um etwaige krankheitsübergreifende Veränderungen und Unterschiede zwischen den Episoden und der Remission zu überprüfen.
Recent advances in artificial neural networks enabled the quick development of new learning algorithms, which, among other things, pave the way to novel robotic applications. Traditionally, robots are programmed by human experts so as to accomplish pre-defined tasks. Such robots must operate in a controlled environment to guarantee repeatability, are designed to solve one unique task and require costly hours of development. In developmental robotics, researchers try to artificially imitate the way living beings acquire their behavior by learning. Learning algorithms are key to conceive versatile and robust robots that can adapt to their environment and solve multiple tasks efficiently. In particular, Reinforcement Learning (RL) studies the acquisition of skills through teaching via rewards. In this thesis, we will introduce RL and present recent advances in RL applied to robotics. We will review Intrinsically Motivated (IM) learning, a special form of RL, and we will apply in particular the Active Efficient Coding (AEC) principle to the learning of active vision. We also propose an overview of Hierarchical Reinforcement Learning (HRL), an other special form of RL, and apply its principle to a robotic manipulation task.
Das Neuroblastom ist der am häufigsten vorkommende extrakranielle solide Tumor im Kindesalter. Der klinische Verlauf ist sehr heterogen und reicht von spontaner Regression der Erkrankung bis zum Tod trotz intensiver multimodaler Therapie. Vor allem die Prognose des Hochrisiko-Neuroblastoms hat sich in den letzten 20 Jahren kaum verbessert. Nach wie vor versterben 50% der Patient*innen mit Hochrisiko-Neuroblastom trotz intensiver Therapie. Chemoresistenz zählt zu den größten Problemen der heutigen Krebstherapie. In der AG Cinatl am Institut für Medizinische Virologie des Universitätsklinikum Frankfurt existiert eine Sammlung von adaptierten chemoresistenten Tumorzelllinien (Resistant Cancer Cell Line Collection).
Die humane Neuroblastomzelllinie IMR5 und ihre chemoresistenten Sublinien (adaptiert gegen Cisplatin, Gemcitabin, Vincristin und Doxorubicin) wurden in der vorliegenden Arbeit zunächst hinsichtlich der Resistenzmechanismen charakterisiert. In IMR5 wurde durch die Adaption an Vincristin und Doxorubicin eine MDR1-Expression induziert, nicht jedoch durch Adaption an Gemcitabin und Cisplatin. MDR1 vermittelt in IMR5 die Kreuzresistenz zwischen Vincristin und Doxorubicin. Anhand der Daten kann von einer Kreuzresistenz der Vincristin und Doxorubicin adaptierten Sublinien zu anderen MDR1-abhängigen Substraten ausgegangen werden. Verapamil wurde zur Revertierung der MDR1-vermittelten Resistenz verwendet. In der Sequenzierung des TP53-Gens konnte bei allen IMR5-Sublinien Wildtyp-TP53 mit dem Polymorphismus P72R bestätigt und somit TP53-Mutationen als Resistenzmechanismus ausgeschlossen werden. Auch gegen den MDM2-Inhibitor und p53-Aktivator Nutlin-3 zeigen die resistenten Sublinien keine signifikanten Unterschiede. Die Adaptierung hat in keiner Sublinie zu TP53-Mutationen geführt.
Des Weiteren wurde die Wirksamkeit von vier PARP-Inhibitoren (Olaparib, Rucaparib, Niraparib, Talazoparib) in den resistenten IMR5-Sublinien getestet. Talazoparib zeigt sich dabei als der wirksamste PARP-Inhibitor mit IC50-Werten im nM-Bereich. Eine Kreuzresistenz der MDR1-exprimierenden Sublinien IMR5rVCR10 und IMR5rDOXO20 zu den als MDR1-Substraten bekannten PARP-Inhibitoren Olaparib, Rucaparib und Talazoparib konnte ebenfalls nachgewiesen und auf die MDR1-Expression zurückgeführt werden. Auffällig ist die gleich starke Wirksamkeit von Niraparib in allen Sublinien, unabhängig von der Adaption und des MDR1-Status der jeweiligen IMR5-Sublinie. Niraparib ist somit sehr interessant für die klinische Anwendung.
IMR5rCDDP1000 zeigt trotz nur geringer MDR1-Expression eine signifikante Kreuzresistenz gegen Rucaparib und Talazoparib. Verapamil zeigt an IMR5rCDDP1000 keine Veränderung der Wirksamkeit der PARP-Inhibitoren. In IMR5rCDDP1000 ist die Kreuzresistenz gegen PARP-Inhibitoren also MDR1-unabhängig. IMR5rGEMCI20 zeigt dagegen gegen alle PARP-Inhibitoren die gleiche Sensitivität wie IMR5 PAR, gegen Olaparib sogar eine Hypersensitivität.
Die Trinukleotidreduktase SAMHD1 ist als Resistenzmechanismus gegenüber Cytarabin und möglicher Biomarker der AML bekannt. Auch in der Neuroblastomzelllinie IMR5 konnte durch den Abbau von SAMHD1 mit VPX-VLPs die Wirksamkeit des Nukleosidanalogons Cytarabin erhöht werden. Die Wirksamkeit des Nukleosidanalogons Gemcitabin konnte durch den Abbau von SAMHD1 in den IMR5-Sublinien nicht erhöht werden. Eine Beteiligung von SAMHD1 an der Hydrolyse von Gemcitabin konnte somit nicht nachgewiesen werden. Außerdem konnte eine Beteiligung von SAMHD1 an der DNA-Reparatur nicht bestätigt werden: Durch den Abbau von SAMHD1 wurde die Wirksamkeit von DNA-schädigenden Cytostatika wie Topotecan und PARP-Inhibitoren nicht erhöht.
Im Verlauf der Arbeit wurde zusätzlich die Olaparib-resistente Sublinie IMR5rOLAPARIB20 etabliert. Die erworbene Resistenz gegen Olaparib wurde bestätigt, die Zelle zeigt zusätzlich eine MDR1-unabhängige Kreuzresistenz zu Niraparib, Rucaparib und Talazoparib. Die Resistenz beruht wahrscheinlich auf der verminderten Expression von PARP. In IMR5rOLAPARIB20 erhöht der Abbau von SAMHD1 mit VPX-VLPs wie erwartet die Wirksamkeit von Cytarabin, zeigt aber keinen Einfluss auf die Toxizität von PARP-Inhibitoren. Erstaunlicherweise konnte eine erhöhte Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren in Kombination mit VPR-VLPs in IMR5 PAR und IMR5rOLAPARIB20 gezeigt werden. PARP-Inhibitoren werden bereits bei soliden Tumoren wie Eierstock- und Brustkrebs eingesetzt und könnten in Kombination mit VPR-VLPs eine weitere Therapiemöglichkeit des Neuroblastoms sein.
Die Behandlung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) mittels transarterieller Chemoembolisation (TACE) hat einen hohen Stellenwert in einem multimodalen Therapiekonzept. Diese komplikationsarme, interventionelle Therapie wird stets kontrolliert durchgeführt. Im Rahmen dieser Studie sollte die postinterventionelle Sonografie mit der regelhaft durchgeführten CT-Abdomen verglichen werden. Hierbei wurde die kontrastmittelverstärkte Sonografie (contrast enhanced ultrasound, CEUS) in Verbindung mit einer quantitativen Auswertung der Signalintensitäten des Kontrastmittels über die Zeit (time intensity curve analysis, TICA) verwendet.
Das primäre Ziel der Studie war der Vergleich der Kontrastmittelsonografie und TICA mit dem Grad der Lipiodol-Einlagerung im CT-Abdomen. Hierbei wurde jeweils die größte mittels TACE behandelte Läsion untersucht. Es wurde hierzu die Hypothese aufgestellt, dass die Bewertung der Restperfusion des Tumors in der CEUS mit der Lipiodol-Einlagerung - als Surrogatparameter der Restperfusion - korreliert. Als sekundäres Ziel wurde die Untersuchung auf Nicht-Unterlegenheit der Sonografie gegenüber der CT-Abdomen in Bezug auf mögliche unerwünschte Wirkungen der TACE definiert. So sollte insgesamt geklärt werden, ob eine Ablösung des CTs postinterventionell nach TACE realisierbar ist.
In vorliegender Arbeit wurden insgesamt 175 Interventionen bei 89 Patienten mit HCC und TACE-Behandlung prospektiv eingeschlossen. Am Tag nach TACE wurde jeweils eine Sonografie mit CEUS und TICA sowie eine CT-Abdomen durchgeführt. Im Anschluss wurde das perfundierte Areal der Läsion in der CEUS und die Lipiodol-Einlagerung in der CT-Abdomen verglichen und jeweils in vier Kategorien (nach mRECIST) eingeteilt. Bei der Auswertung waren die Untersucher für das jeweils andere Ergebnis verblindet und zusätzlich wurde eine TICA durchgeführt. Des Weiteren wurde die Detektion von potenziellen Nebenwirkungen der TACE in der Sonografie mit der CT-Abdomen verglichen.
In Bezug auf das primäre Prüfziel konnte mittels Cohen’s Kappa zur Übereinstimmung der Bewertungen in CEUS und CT-Abdomen (Interraterreliabilität) keine statistisch signifikante Vergleichbarkeit gezeigt werden (κ=0,028, p=0,288). Mittels linear bzw. quadratisch gewichtetem Cohen’s Kappa zeigte sich ebenso keine Korrelation zwischen den Bewertungen in CEUS und CT-Abdomen (κ=0,016 bzw. κ=0,012). Bei der Auswertung der quantitativen, mittels TICA ermittelten, Signalintensitäten des Kontrastmittels konnte eine schwache Korrelation mit der Lipiodol-Einlagerung im CT-Abdomen gefunden werden (p=0,032, r=0,180). Ein signifikanter Unterschied zwischen den TICA-Messwerten im Zentrum und der Peripherie des Tumors konnte gezeigt werden (p=0,013). Die Beurteilung von unerwünschten Wirkungen einer TACE ist in vorliegender Arbeit nur bedingt möglich, da in diesem Patientenkollektiv klinisch nur sehr wenige Nebenwirkungen auftraten. Der Nachweis von Korrelaten möglicher Komplikationen, wie einer Dreischichtung der Gallenblasenwand, gelang zwar zuverlässig sowohl in der B-Bild Sonografie als auch in der CT-Abdomen, die Vergleichbarkeit ist jedoch wie oben genannt eingeschränkt.
Es konnte mit ausreichender statistischer Power gezeigt werden, dass die CEUS und die CT-Abdomen in Bezug auf das primäre Prüfziel abweichende Ergebnisse liefern. Weitere Studien mit verändertem Design zur Evaluation der Vorhersagekraft für das Outcome bzgl. des Gesamtüberlebens der Patienten nach TACE sind somit erforderlich, um eine belastbare Bewertung vornehmen zu können. Die bisher veröffentlichte Literatur legt eine gute Aussagekraft der Sonografie nahe. Für die TICA konnte in vorliegender Arbeit in Bezug auf die Lipiodol-Einlagerung im CT-Abdomen keine relevante Korrelation gezeigt werden. Die TICA muss zudem technisch weiterentwickelt werden, um die Implementierung in den klinischen Alltag zu erleichtern. Bisher erscheint der Einsatz aufgrund einer zeitintensiven Auswertung der generierten Daten im klinischen Alltag wenig praktikabel. Eine Ablösung des CTs bezüglich der Detektion von Komplikationen nach TACE erscheint jedoch möglich und vor dem Hintergrund der Strahlenbelastung des Patienten und der Kosten sinnvoll.
Es kann abschließend festgehalten werden, dass die CEUS mit TICA postinterventionell nach TACE eine sichere, kosteneffektive und aussichtsreiche Untersuchungsmodalität darstellt. Mit ggf. weiteren Studien scheint somit die Ablösung des CTs im klinischen Alltag mittelfristig realisierbar.
Die vorliegende Arbeit thematisiert den Vergleich der Bildqualität von Liegend-Röntgen-Thorax-Aufnahmen von Patienten auf der Intensivstation des Universitätsklinikums Frankfurt unter Verwendung einerseits eines parallelen und andererseits eines virtuellen Streustrahlenrasters (=Bildverarbeitungssoftware). Es wurde untersucht, ob mit dem virtuellen Raster eine mindestens gleichwertige Bildqualität wie mit dem parallelen Raster erreicht und gleichzeitig Strahlendosis eingespart werden kann.
Insgesamt wurden 378 Röntgen-Thorax-Aufnahmen von 126 Patienten, die jeweils einmal mit parallelem Raster, mit virtuellem Raster und mit dem gleichen virtuellen Raster mit Dosisreduktion durchgeführt wurden, in die Studie eingeschlossen. Das virtuelle Raster ahmt das parallele Raster in der Streustrahlenreduktion nach. Das Übergewicht der Patienten als Einschlusskriterium der Studie rechtfertigte den Einsatz des parallelen Rasters. Jeder Patient wurde nur nach klinischer Indikationsstellung geröntgt, sodass der zeitliche Abstand zwischen zwei Röntgen-Thorax-Aufnahmen unterschiedlicher Aufnahmetechniken desselben Patienten variierte. Für alle Röntgen-Thorax-Aufnahmen wurde derselbe indirekte Flachdetektor verwendet. Die Röhrenspannung betrug konstant 125 kV, das Strom-Zeit-Produkt 1,4 mAs (für das parallele und virtuelle Raster) bzw. 1,0 mAs (für das virtuelle Raster mit Dosisreduktion). Für jeden Röntgen-Thorax wurde das Dosisflächenprodukt bestimmt. Vier Radiologen evaluierten die Bildqualität hinsichtlich sechs Kriterien (Lungenparenchym, Weichteile, thorakale Wirbelsäule, Fremdkörper, Pathologien und Gesamtqualität) anhand einer 9-Punkte-Skala. Der Friedman-Test (p < 0,05: signifikant) wurde angewendet. Die Übereinstimmung der Radiologen wurde über Intraklassenkorrelationskoeffizienten berechnet.
Das virtuelle Raster ohne/mit Dosisreduktion wurde insgesamt von allen vier Radiologen für die Weichteile, die thorakale Wirbelsäule, die Fremdkörper und die Gesamtbildqualität signifikant besser bewertet als das parallele Streustrahlenraster (p ≤ 0,018).
Für das Lungenparenchym und die Pathologien resultierten sowohl signifikante als auch nicht-signifikante Ergebnisse, wobei bei signifikanten Ergebnissen ebenfalls das virtuelle Raster ohne/mit Dosisreduktion besser bewertet wurde als das parallele Streustrahlenraster (p ≤ 0,002). Einzige Ausnahme stellten die Evaluationen der Bildqualität bez. des Lungenparenchyms eines Radiologen dar, der das virtuelle Raster ohne/mit Dosisreduktion signifikant schlechter bewertete als das parallele Raster (p < 0,0001). Insgesamt wurde das virtuelle Raster mit Dosisreduktion für die folgenden Kriterien am besten in absteigender Reihenfolge im Vergleich zum parallelen Raster bewertet: Fremdkörper, thorakale Wirbelsäule, Weichteile, Gesamtbildqualität, Pathologien und Lungenparenchym. Die Übereinstimmung der vier Radiologen in ihren Bildqualitätsbewertungen war maximal gering. Mit dem virtuellen Raster wurde im Durchschnitt etwa 28,7% des Dosisflächenprodukts im Vergleich zum parallelen Streustrahlenraster eingespart (p < 0,0001).
Bisher haben nur vier Studien Streustrahlenreduktionssoftwares an Liegend-Röntgen-Thorax-Aufnahmen untersucht, davon zwei an lebenden Menschen. Limitationen der vorliegenden Studie sind die Subjektivität der Bewertungen der Radiologen, die mögliche Identifizierung der Röntgen-Thorax-Aufnahmen, die mit dem parallelen Streustrahlenraster als gängige Aufnahmetechnik in der Radiologie des Universitätsklinikums Frankfurt durchgeführt wurden, die Konstanz der Expositionsparameter unabhängig des BMI der Patienten und die eingeschränkte Vergleichbarkeit der Röntgen-Thorax-Aufnahmen desselben Patienten aufgrund von Veränderungen der Pathologien, Fremdkörper, etc. bei (großem) zeitlichem Abstand zwischen den Röntgen-Thorax-Aufnahmen.
Das virtuelle Raster erzielte teils eine gleichwertige, teils eine bessere Bildqualität wie/als das parallele Raster bei gleichzeitiger Dosisreduktion von 28,7% und kann es somit bei Liegend-Röntgen-Thorax-Aufnahmen ersetzen. Weitere Studien sollten den Einsatz des virtuellen Rasters bei Röntgenaufnahmen des Thorax (stehend und liegend) und anderer Körperpartien im Hinblick auf die Bildqualität, (höhere) Dosiseinsparungen und den Workflow untersuchen.
mRNS ist einer der wichtigsten Informationsträger in lebenden Zellen. Mit ihr wird die in der DNS gespeicherte Information zu aktiven Zellprozessen umgesetzt. Dabei finden erste regulatorische Prozesse, die den Phänotyp eines Organismus bestimmen können, bereits über Strukturelemente auf der mRNS statt. Diese, als Riboschalter bezeichneten Strukturen, können spezifisch, kleine Moleküle binden und dadurch ihre Struktur ändern. Durch diese dynamische Änderung der Struktur, in An- oder Abwesenheit des Liganden, wird reguliert, ob nachfolgende Gene vom Ribosom abgelesen werden können. Der Cd1-Riboschalter aus Clostridium Difficile ist schon während der Transkription aktiv und ein Teil des regulatorischen Netzwerkes, das bestimmt, ob das Bakterium einen mobilen oder stationären Lebensstil einnimmt. Das zentrale Signalmolekül in diesem Netzwerk ist der sekundäre Botenstoff c-di-GMP, der gleichzeitig auch der Ligand des Cd1-Riboschalters ist. In der folgenden Arbeit wurde der zeitliche und strukturelle Ablauf des Cd1 Regulationsmechanismus und die Bindung von c-di-GMP untersucht. Auch ohne einen Riboschalter in der Sequenz ist strukturierte mRNS ein interessanter Forschungsgegenstand. Wie die Covid-19 Pandemie und die Forschungen, mRNS Abschnitte als Krebsmedikamente zu gebrauchen, zeigen, gewinnt RNS immer mehr an Bedeutung für die medizinische Forschung und Anwendung. Mit dieser Motivation im Hintergrund wurden drei weitere RNS Projekte bearbeitet. Im ersten wurde ein 19F-Screening für die Erkennung von RNS bindenden Fragmenten etabliert. Im zweiten wurde ein RNS Doppelstrang untersucht, der mit Hilfe verschiedener, kovalent gebundener Spiropyrane reversibel gefaltet und entfaltet werden sollte. Im abschließenden Projekt wurden im Rahmen der COVID-19-NMR Initiative zwei Sekundärstrukturelemente der Covid-19 RNS untersucht.
Bei der Untersuchung des Cd1-Riboschalters konnten folgende Ergebnisse erzielt werden. Es wird gezeigt, dass die Bindung von c-di-GMP an das Cd1-Aptamer ein konzentrationsabhängiges Magnesiumverhältnis braucht. Dieses Verhältnis wurde ausgehend von initialen Messungen als 1/40 (RNS/Ligand) bestimmt. Spätere ITC Messungen geben aber Hinweise darauf, dass dieses Verhältnis bei niedrigen RNS Konzentrationen höher liegt und bei größeren RNS Konzentrationen niedriger. Die Bestimmung des Start- und Endpunktes der c-di-GMP Bindung wird in Unterkapitel 3.1.2 behandelt. Es wurde ermittelt, dass Cd1 bei 83 Nukleotiden eine alternative schwach Ligand bindende Konformation einnimmt, die wahrscheinlich durch eine P1 Helix bis zum Erreichen von Cd1-87 stabilisiert wird. Ab Cd1-87 bildet sich die reguläre von der Literatur vorhergesagte Bindetasche. Das Ende der c-di-GMP Bindung wird mit Cd1-148 erreicht, auch wenn hier noch Reste der Reportersignale für Bindung zu sehen sind. Diese Reste werden aber aller Wahrscheinlichkeit nach durch eine Cd1-83 entsprechende Konformation der Bindetasche erzeugt. In Kapitel 3.2 wird gezeigt, wie durch NMR Messungen die Zuordnung der Sekundärstruktur des Cd1-Riboschalters vollzogen wurde. Durch diese Messungen konnte bestätigt werden, dass in allen Längen eine P2 und P3 Helix vorhanden ist. Im Aptamer wird die Ligandbindung durch zwei Interaktionen zwischen P2 und P3 stark stabilisiert und der untere Abschnitt der P3 erst dann nicht mehr dynamisch, wenn c-di-GMP gebunden wird. Durch x-filter Experimente und Mutationen konnte nachgewiesen werden, dass C87 das basenpaarende Nukleotid an einem G des Liganden ist. Die Anwesenheit des HP1 Stamms konnte in den Längen 147, 148 und 160 nachgewiesen werden, wobei besonders der Vergleich der NOESY Spektren von Cd1-147 und Cd1-148 die Änderung der Sekundärstruktur hin zum Antiterminator zeigen. Der Verlauf der Bindungsaffinitäten wurde auch durch ITC Messungen an Cd1-83, 86, 87, 88, 135 und 146 bestätigt. Für die volle Länge (Cd1-160) des Riboschalters konnte gezeigt werden, dass der Terminatorstamm ausgeformt ist. Die erreichten Ergebnisse wurden in einem Modell zusammengefasst und der zeitliche Verlauf der Cd1 Regulation simuliert. Aus der Simulation ist zu erkennen, dass Cd1, wie erwartet, Ligand abhängig schaltet. Dabei ist der Aus-Zustand bei hoher Ligandkonzentration zu 90% populiert und der An-Zustand zu 100% bei niedriger Konzentration. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Transkriptionsgeschwindigkeit bei hohen Ligandkonzentrationen einen starken Einfluss auf die Regulationseffizienz des Riboschalters hat. So ist bei einer Transkriptionsgeschwindigkeit von 100 nt/s nach 1 s eine Gleichverteilung von An- und Aus-Zustand zu erkennen. Dieses Verhalten kann durch einen Stopp der Transkription an der potentiellen Pausierstelle U141-145 aufgehoben werden. Unter den Rahmenbedingungen des Modells erwiesen sich Transkriptionsgeschwindkeiten von um die 20 nt/s als optimal und bei niedrigen Ligandkonzentrationen hatte die Transkriptionsgeschwindigkeit faktisch keine Auswirkungen auf die Regulation. Ein interessantes Ergebniss der Modellierung ergab sich aus der Notwendigkeit der Verwendung einer Rate für konkurrenzlose Basenpaarschließungen. Hier konnte gezeigt werden, dass eine Rate von 400 nt/s ausreicht um einen voll funktionsfähigen Riboschalter zu beschreiben.
Beim 19F Bindungsscreenings von 101 Fragmenten, die alle ein oder mehrere 19F Atome besaßen, an Cd1-98 wurden 9 Fragmente gefunden die an Cd1-98 binden. Diese sind größtenteils planar mit Ausnahme von 2 Fragmenten bei denen die eine Hälfte des Moleküls nicht aromatisch ist. Des Weiteren besitzen alle Fragmente, außer einem, mindestens eine Aminogruppe im Molekül. Die daraus resultierende Vermutung, dass die Fragmente in die RNS interkalieren, konnte durch RNS beobachtende NMR Messungen nicht überprüft werden, da keine Signaländerung im Imino-Bereich zu erkennen war. Durch Verdrängungsexperimente konnte gezeigt werden, dass die Fragmente, nicht wie c-di-GMP, die RNS Faltung homogenisieren und auch nicht in der Bindetasche gebunden werden.
This work characterizes the post-PKS modifications of AQ-256. Additionally, the second part describes the establishment of an AQ production platform for electrolyte generation that can be utilized in redox-flow-batteries. Lastly, a silent BGC that encodes the genes for terpenoid biosynthesis was described and characterized with regards to product formation and putative ecological function.
The expansion of actors and instruments in sovereign debt markets through bond financing generated a coordination problem among bondholders during the debt restructuring process. There is a risk that an individual bondholder will be passive or act against the restructuring slowing down or even precluding the process of restructuring even though it is in the general interest of bondholders as a group, not to mention the population of the country experiencing the shortage of funds for public welfare. In particular, the disruptions to sovereign debt restructuring by frivolous litigation is considered as one of the main threats.
This dissertation is the first major study devoted to sovereign bonds structured through a trust arrangement and the promising features that such a legal structure possesses for an effective and efficient sovereign debt restructuring. It provides a comprehensive inquiry into the evolution of the mechanisms to coordinate creditors, with a focus on bondholders and institutional frameworks which facilitated this coordination. It examines intriguing primary sources from League of Nations archives and provides in-depth case studies on the functionality of the trustees in sovereign bond restructurings performed by Argentina in 2016 and Ecuador in 2008.
Assessing the utility of trust arrangements to address coordination problems, this thesis is driven by the puzzle: How to better balance (i) the need for smooth sovereign debt restructurings, which by definition entails some losses for creditors, with (ii) bondholders’ legitimate interests? What approach can be used in constructing a legal and institutional framework for trustees to promote the best interest of the bondholders in sovereign debt restructuring? As a solution, it seems that incentives for bond trustees to pursue debt sustainability will achieve both goals.
In this regard, recognition of the concept of debt sustainability, being in substance the IMF and WB debt sustainability assessment, as the best interest of bondholders in sovereign debt restructuring is beneficial from multiple aspects. It enables a bond trustee to excel in its role as a guardian of bondholders by following the best interest of bondholders in exercising its discretion. Moreover, it fosters an equilibrium between the interests of private creditors and a state taking into account its socio-political aspects.