Zur Charakterisierung von nekrotischem und apoptotischem Zelltod bei Tumoren des zentralen Nervensystems

In der vorliegenden Arbeit wird das Wachstums- und Zelltodverhalten von Tumoren des zentralen Nervensystems untersucht. Des Weiteren wird die Expression verschiedener Apoptose-assoziierter Faktoren in den Präparaten anal
In der vorliegenden Arbeit wird das Wachstums- und Zelltodverhalten von Tumoren des zentralen Nervensystems untersucht. Des Weiteren wird die Expression verschiedener Apoptose-assoziierter Faktoren in den Präparaten analysiert und mit Normalkontrollen verglichen. Es zeigt sich, dass Apoptose von Tumorzellen aller untersuchter Hirntumore und Malignitätsgrade vollzogen werden kann. Die Rate apoptotischer Zellen ist jedoch sehr variabel und korreliert nicht mit dem Malignitätsgrad der Tumore. Auch besteht keine Korrelation zwischen der Apoptose- und der Proliferationsrate. Die Ergebnisse legen insgesamt nahe, dass die Apoptoserate nicht als Marker für die Malignität von Tumoren des zentralen Nervensystems verwendet werden kann. Auch unter Einbeziehung Apoptose-assoziierter Faktoren ist eine Gradifikation der Tumore hinsichtlich der Malignität nicht möglich. So unterscheiden sich z.B. atypische (WHO-II) und anaplastische (WHO-III) Meningiome quantitativ und qualitativ nicht signifikant voneinander. Es können ebenfalls keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Expression der untersuchten Apoptose-assoziierten Faktoren, sowie der Apoptose- und Proliferationsraten zwischen Medulloblastomen und primitiven neuroektodermalen Tumoren (PNETs) festgestellt werden. Dies spricht dafür, dass sich diese Tumore lediglich bezüglich ihrer Lokalisation im zentralen Nervensystem unterscheiden. Die Analyse der Apoptose-assoziierten Faktoren zeigt, dass alle untersuchten Faktoren grundsätzlich in allen untersuchten Tumoren vorkommen, während die Normalkontrollen diese Faktoren nicht exprimieren. Der Vollzug der Apoptose findet jedoch nicht in diesem Maße statt, da die Apoptoserate der Tumore (markiert durch TUNEL) stets wesentlich geringer ist als die Expressionsraten der Apoptose-assoziierten Faktoren. Es ist davon auszugehen, dass entdifferenzierte Tumorzellen entweder nur begrenzt in der Lage sind, ihr apoptotisches „Selbstzerstörungsprogramm“ in Gang zu setzen und zu Ende zu führen, oder, dass apoptosehemmende Mechanismen greifen. Um so interessanter wäre es, durch therapeutische Intervention Apoptose zu initiieren. Die Analyse der einzelnen Apoptose-assoziierten Faktoren liefert Hinweise darauf, an welchen Stellen des apoptotischen Systems eine solche Intervention ansetzen könnte: Die hochmalignen WHO-IV-Tumore zeigen eine signifikante Hochregulation der Effektor-Caspasen-3 und -6. Die physiologischen Aktivierungsmechanismen dieser Caspasen z.B. durch Caspase-2 und TNFalpha scheinen in diesen hochmalignen Tumoren jedoch weniger eine Rolle zu spielen, da diese Faktoren hier nur in geringem Ausmaß exprimiert werden. Jedoch könnten modifizierte, per se aktive Caspase-3- und -6-Moleküle eine interessante therapeutische Option zur Behandlung maligner Tumore des zentralen Nervensystems darstellen. Zu beachten ist aber unter anderem, dass z.B. Glioblastome auch geringe Expressionsraten apoptotischer Faktoren im peritumoralen, mikroskopisch nicht infiltrierten Normalgewebe zeigen. Dies könnte für eine peritumorale Dysfunktion des Hirngewebes sprechen. Welche Rolle dies bei der Behandlung mit Apoptose-stimulierenden Agenzien spielt und wie spezifisch die Anwendung solcher Stimulanzien für Tumorgewebe wären, muss Gegenstand weiterer Studien sein. Die untersuchten WHO-II- und –III-Tumore zeigen eine Hochregulation vor allem von Faktoren des extrinsischen Apoptoseweges (z.B. TNFalpha). Die Expressionsraten von TNFalpha korrelieren signifikant mit dem WHO-Grad der untersuchten Tumore. Interessante therapeutische Optionen könnten hier zum einen die Aktivierung des extrinsischen Apoptoseweges über TNFalpha sein, zum anderen könnte man versuchen, eine direkte Aktivierung über modifizierte Effektor-Caspasen herbeizuführen. Insgesamt existieren verschiedene mögliche Angriffsorte innerhalb des apoptotischen Netzwerkes der Zelle für eine thepeutische Intervention bei Tumoren des zentralen Nervensystems. Die Komplexität des Kaskade-artigen Systems legt nahe, dass eine therapeutische Intervention möglichst an dessen Ende erfolgen sollte, um möglichst viele Stör- und Hemmfaktoren zu umgehen.
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The present report studies growth and cell death in tumors of the central nervous system. The expression of a broad range of apoptosis-associated factors is analyzed and compared to normal control tissue. Apoptosis can g
The present report studies growth and cell death in tumors of the central nervous system. The expression of a broad range of apoptosis-associated factors is analyzed and compared to normal control tissue. Apoptosis can generally be performed by all examined tumors (including the WHO-malignancy-grades II, III and IV). However, the rate of apoptotic cells is variable and shows no correlation with the malignancygrade of the tumors. Furthermore, the rate of apoptosis does not correlate with the proliferation index. These results indicate that the apoptotic rate is not a useful indicator for malignancy of tumors of the central nervous system. Even by including the analysis of apoptosis-associated factors, a grading of brain tumors is not possible. There is, for example, no significant difference between atypic (WHO-II) and anaplastic (WHO-III) meningiomas. There are, furthermore, no significant differences between medulloblastomas and primitive neuroectodermal tumors (PNETs) concerning the expression of apoptosis-associated factors, as well as the apoptotic-, or proliferation rate. This suggests that these tumors only differ in regard to their localisation in the central nervous system. Analysis of the apoptosis-associated factors reveals that all factors are up-regulated in all tumors studied here in varying portions, whereas these factors are lacking in normal control brain tissue. As the apoptotic rate is much lower than the expression rate of the apoptosis-associated factors, the sufficiency of the apoptotic system can be questioned. The data indicate, that mutated tumor cells are able to activate their apoptotic “suicide-programme” only in a limited way. An interesting therapeutic approach may be the initiation of apoptosis. Analysis of apoptosis-associated factors may give hints at factors some of which an intervention might be successful: Highly-malignant WHO-IV-tumors show a significant up-regulation of the effector-caspases-3 and -6. Mechanisms activating these caspases, e.g. caspase-2 or TNFalpha, seem to be less effective in malignant brain tumors, as they showed no upregulated expression. However, modified, active caspase-3- and -6-molecules could be interesting therapeutic options in the treatment of tumors of the central nervous system. However, it has to be considered that, e.g., glioblastomas also reveal low expression rates of apoptotic factors in peritumoral, but microscopical normal brain tissue, which may be a hint for a peritumoral dysfunction of the surrounding brain tissue. However, which effects the treatment with apoptosis-stimulating agents will have on the surrounding brain tissue and how tumor-specific these stimulants are, has to be further examined. WHO-II- and -III-tumors reveal an up-regulation especially of factors of the extrinsic way of apoptosis (e.g. TNFalpha). The expression rate of TNFalpha correlates significantly with the WHO-grade of the examined tumors. An interesting therapeutic option could be the activation of the extrinsic apoptotic pathway by TNFalpha, or to activate the apoptotic programme by modified effector-caspases. There are many possible targets for a therapeutic intervention within the apoptotic network of a brain tumor cell. The complexity of the apoptotic cascade suggests that a therapeutic invention should target downstream events to avoid as many disturbing side effects as possible.
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Metadaten
Author:Wera Behrhof
URN:urn:nbn:de:hebis:30-11832
Referee:Dominique Suzanne(Priv.-Doz. Dr.) Tews
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2005/07/08
Year of first Publication:2004
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2005/06/22
Release Date:2005/07/08
SWD-Keyword:Apoptosis ; Caspasen ; Glioblastom ; Hirntumor ; Meningeom ; Nekrose ; Oligodendrogliom ; Tumor-Nekrose-Faktor <alpha> ; Zentralnervensystem
HeBIS PPN:129493244
Institutes:Medizin
Dewey Decimal Classification:610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License Logo Veröffentlichungsvertrag für Publikationen

$Rev: 11761 $