Untersuchungen zur Ausprägung von Killerzell-Immunglobulin-artigen Rezeptoren (KIRs) auf natürlichen Killerzellen in Abhängigkeit des KIR-Gen-Haplotyps und des Humanen Leukozyten Antigen (HLA)-Phänotyps

Natürliche Killerzell-vermittelte Zytolyse wird aktiviert und inhibiert durch die Interaktion mit bestimmten HLA-Klasse-I-Molekülen auf Zielzellen mit spezifischen immunoglobulinartigen Rezeptoren (KIRs) auf NK-Zellen. K
Natürliche Killerzell-vermittelte Zytolyse wird aktiviert und inhibiert durch die Interaktion mit bestimmten HLA-Klasse-I-Molekülen auf Zielzellen mit spezifischen immunoglobulinartigen Rezeptoren (KIRs) auf NK-Zellen. KIRs sind hochgradig polymorph und werden klonal auf NK-Zellpopulationen innerhalb des Individuums verteilt. Bis jetzt ist die Regulation der KIR-Expression durch individuelle HLA-Klasse-I-Moleküle noch nicht ausreichend verstanden. Um den möglichen Einfluss von HLA-Klasse-I-Phänotypen auf KIR-Verteilungsmuster zu verstehen, untersuchte ich die KIR-Verteilung in Individuen, die nach ihren Haupt HLA-C kodierten KIR-Epitopen (Gruppe C1 gegen Gruppe C2) unterteilt wurden. In dieser Dissertation untersuchte ich 99 hessische Blutspender und fand 8 Haplotypen (B5, B7, B8, B13, B14, B19, B21), die bisher nicht in Untersuchungen von deutschen Populationen beschrieben worden sind. In diesen Individuen wurden NK-Zellen nach ihrer KIR-Verteilung mittels Durchflusszytometrie und RNA basierter Expressions-Analyse untersucht. Die Resultate zeigen, dass KIR-Gene sehr ungleichmäßig verteilt werden mit zwei Hauptverteilungsmustern von KIR-Genotypen, die bereits als Gruppe A und Gruppe B (mit 21 verschiedenen Genotypen) beschrieben worden sind. Es gibt verschiedene Populationen, unterschiedlich stark CD158a und/ oder CD158b exprimierender NK-Zellen, die in allen Individuen koexistieren. Eine klare Korrelation zwischen KIR-Expression und zurzeit bekannten HLA-Klasse-I-Liganden wurde nicht beobachtet. Dies lässt den Schluss zu, dass die Oberflächenexpression von KIRs in Individuen mit unterschiedlichen HLAKlasse-I-Genotypen von anderen, nicht HLA-Klasse-I-kodierten Faktoren für die Ausprägung des KIR-Repertoires mitverantwortlich ist. Es scheint, dass hauptsächlich der KIR-Genotyp für die Ausprägung des KIR-Repertoires verantwortlich ist und dass lediglich die Anzahl der KIR-exprimierenden Zellen durch die spezifischen HLA-Liganden beeinflusst wird. Die molekularen und zellulären Faktoren einer KIR-Expression sind zum größten Teil unklar. Im Prinzip wird das exprimierte KIR-Repertoire von den kodierenden Genen bestimmt, wobei jedoch andere Faktoren angenommen werden, da Individuen mit identischen KIR-Phänotypen Variationen der Verteilung von peripheren NK-Zellen zeigen, die bestimmte KIRs exprimieren. Die Oberflächenexpression von KIRs bei bestimmten Individuen mit unterschiedlichen HLA-Klasse-I-Phänotypen in dieser Studie lässt vermuten, dass andere, als die beschriebenen HLA-Klasse-I-Phänotypen, möglicherweise als Liganden für KIRs dienen. Wie im Falle der Krankheitsentwicklung von HIV zu AIDS haben diese Faktoren einen enormen Einfluss und bieten, wenn sie näher charakterisiert werden können, unter Umständen die Möglichkeit eines neuen Behandlungsansatzes.
show moreshow less
Natural killer cell-mediated cytolysis is activated and inhibited by the interaction with certain HLA-class I molecules on target cells with specific immunoglobulin-like receptors (KIR) on NK cells. KIRs are highly polym
Natural killer cell-mediated cytolysis is activated and inhibited by the interaction with certain HLA-class I molecules on target cells with specific immunoglobulin-like receptors (KIR) on NK cells. KIRs are highly polymorphic and are clonally distributed on NK cell populations within individuals. However, the regulation of KIR-expression by individual HLA class I molecules has not yet been fully understood. To examine a potential Influence of the HLA-class I phenotype on KIR-expression patterns I studied the KIR-expression in individuals that were subgrouped according to the major HLA-C-encoded KIR-epitopes (group C1 versus C2). In this dissertation I examined 99 blood-donors from the German federal state of hesse and found eight new Haplotyps (B5, B7, B8, B13, B14, B19, B21) which have not yet described in examinations of German populations. In these individuals, NK cells were analysed for KIR-expression using flow cytometry and RNA based-expression analysis. The results show that KIR genes are distributed very heterogeneously with two main patterns of KIR genotypes as previously described as group A and group B (with 21 different genotypes). There are different populations showing distinct densities of CD158a and/ or CD158b positive NK cells that coexist in all individuals. A clear correlation between KIR-expression and the currently known HLAclass I ligands could not be observed. This leads to the conclusion that, the surface-expression of KIRs in individuals with different HLA-class I genotypes indicates that other non-HLA-class I encoded factors contribute to the shaping of the KIR repertoire. It seems that the KIR-genotype is mainly responsible for the expression of the KIR repertoire and only the number of NK cells which express distinct KIRs is influenced by the specific HLA ligands. The molecular and cellular factors of KIR expression are presently mostly unclear. In principal the expressed KIR repertoires are determined by the encoding genes, however other factors are assumed because individuals with identical KIR phenotypes show variation in the proportion of peripheral NK cells expressing particular KIRs. The surface expression of KIRs in particular individuals with different HLA-class I phenotypes in the present study indicates that others than the described HLA-class I phenotypes might serve as ligands for KIRs. Like in the development from HIV infection to full-blown AIDS these factors have an enormous impact and may provide, when more closely examined, the opportunity of a new therapeutical way.
show moreshow less

Download full text files

  • application/pdf Dissertation.pdf (513 KB)

    Diese Dissertation steht leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext im WWW zur Verfügung, die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.

Export metadata

  • Export Bibtex
  • Export RIS

Additional Services

    Share in Twitter Search Google Scholar
Metadaten
Author:Tobias Peter Füssel
URN:urn:nbn:de:hebis:30-33129
Publisher:Univ.-Bibliothek
Place of publication:Frankfurt am Main
Referee:Erhard Seifried, A. Bräuninger
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2006/11/15
Year of first Publication:2006
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2006/06/22
Release Date:2006/11/15
Pagenumber:131
Last Page:131
Note:
Diese Dissertation steht leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext im WWW zur Verfügung, die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.
HeBIS PPN:349718660
Institutes:Medizin
Dewey Decimal Classification:610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License LogoArchivex. zur Lesesaalplatznutzung § 52b UrhG

$Rev: 11761 $