Open Access

Kathrin A. Brombosch

• Das Proteus-Syndrom zeichnet sich durch variable Manifestationen und überlappende Symptomatik mit anderen Syndromen aus, die mit partiellem Riesenwuchs assoziiert sind. Die extreme klinische Variabilität wirft diagnostische Schwierigkeiten auf. Da das verantwortliche Gen noch nicht gefunden wurde, kann die Diagnose des Proteus-Syndroms nur klinisch gestellt werden. In der vorliegenden Arbeit wurden 11 Patienten mit der anfänglichen Diagnose des Proteus-Syndroms am Institut für Humangenetik der Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt am Main vorgestellt, untersucht und deren Verlauf dokumentiert. Die mittlere Verlaufdokumentation lag bei 10 ½ Jahren. Die diagnostischen Kriterien vom National Institute of Health dienten als Grundlage für die Diagnostik des Proteus-Syndroms. Diese wurden durch zwei Aspekte ergänzt: die Beteiligung des ZNS und ophthalmologische Veränderungen. Bei vier Patienten konnte das Proteus-Syndrom diagnostiziert werden. Bei zwei Patienten konnte das Proteus-ähnliche Syndrom, bei zwei die Macrodystrophia lipomatosa progressiva sowie jeweils bei einem die Macrodactylia simplex congenita, das Bannayan-Zonana-Syndrom und das Klippel-Trenaunay-Syndrom festgestellt werden. Die Daten von vier Patienten wurden 51 publizierten Proteus-Syndrom Patienten gegenübergestellt, die als Vergleichsbasis zur Syndrombeschreibung sowie Abgrenzung gegenüber anderen Syndromen, die mit partiellem Riesenwuchs assoziiert sind, dienten. Die übrigen sieben Patienten wurden zur Unterstreichung der Differentialdiagnosen vorgestellt. Durch unsere Studie konnte Folgendes herausgearbeitet werden: Beim Proteus-Syndrom ist der partielle Riesenwuchs das im Vordergrund stehende Merkmal, welches bei allen Patienten in unterschiedlicher Ausprägung auftrat. Dabei können sowohl die Extremitäten (95%), der Knochen in Form von Hyperostosen des Schädels (44%) und des Gehörkanals (17%) als auch innere Organe wie die Milz (4%) und die Nieren (10%) betroffen sein. Im Laufe des Wachstums bildete sich bei 85% der Patienten eine Skoliose aus. Das Auftreten einer zerebriformen Weichteilhypertrophie (47%) neben anderen Befunden gilt als pathognomonisches Merkmal, welches für die Diagnosestellung ausreicht. Epidermale Nävi wurden bei 67 % der Patienten beobachtet. Zu den häufigsten Tumoren zählen Lipome (62%) und vaskuläre Malformationen, wie Hämangiome (50%), Varizen (16%) und Lymphangiome (22%). Bereiche mit atrophierter Subkutis (31%) können neben Lipomen beim gleichen Patienten beobachtet werden. Die Inzidenz von seltenen Neoplasien wie beidseitigem ovariellen Zystadenomen (10%), Parotisadenomen (2%) oder Meningiomen (6%) ist mit insgesamt 29% im Vergleich zur Gesamptpopulation (0,17%) deutlich erhöht. Auch thrombo-embolische Ereignisse und zystische Lungenveränderungen (10%), die vorzeitigen Tod (20%, n=97) bedingen können sind gehäuft. Ophthalmologische Veränderungen wurden bei 35% der Patienten angetroffen. Das ZNS ist in Form von zerebralen Veränderungen bei 36% der Patienten involviert, eine mentale Retardierung lag bei 27% vor. Die Krankheit tritt sporadisch auf, der Verlauf ist progredient bei mosaikhafter Verteilung der Läsionen. Als Ursache dafür wird ein somatisches postzygotisches Mosaik postuliert, welches im Nicht-Mosaik-Zustand letal wäre. Das Wiederholungsrisiko für Geschwister ist daher als gering einzuschätzen. Eine engmaschige multidisziplinäre Betreuung der Patienten durch Spezialisten ist unerlässlich. Chirurgische Eingriffe sollen nur nach sorgfältiger Abwägung der Risiken durchgeführt werden.
• Proteus syndrome is characterized by a varying range of diverse manifestations and overlapping symptomatology, which is associated with partial overgrowth. The extreme variability causes diagnostic confusion. As the causal gene has not yet been detected, Proteus syndrome can only be diagnosed clinically. In the submitted essay, 11 patients who had at first been associated with the Proteus syndrome at the Institute of Human Genetics of the Johann Wolfgang Goethe University in Frankfurt/Main, were introduced, examined and the findings evaluated. The average documentation time amounted to 10 ½ years. Using the established diagnostic criteria set by the National Institute of Health, two aspects were added: The inclusion of the central nervous system and ocular manifestations. Consequently, four patients were conclusively associated with the Proteus syndrome, two patients with a Proteus-like syndrome, two with Macrodystrophia lipomatosa progressive, one with Macrodactylia simplex congenital, one with Bannayan-Zonana syndrome and one with Klippel-Trenaunay syndrome. The data of these four Proteus syndrome patients was compared to the previously published data of 51 patients which was used as a comparison basis for a description of the syndrome and differentiation to other syndromes associated with partial overgrowth. The remaining seven patients were introduced in order to determine the differential diagnosis. The following results became conclusive from our study: Disproportional overgrowth is the major symptom of the Proteus syndrome which occurred in varying intensities within all patients. Limbs (80%), bone by means of skull hyperostosis (33%) and external auditory meatus hyperostosis (13%) and viscera such as spleen (2%) or kidneys (4%) are all affected. During growth 43% of patients developed scoliosis. The appearance of cerebriform connective tissue nevi (51%) beside other manifestations is a pathognomonic finding, which is sufficient to diagnosis Proteus syndrome. Epidermal nevi affect 57% of the patients. The most frequent masses were lipomas (49%) and vascular malformations such as hemangiomas (45%), varicosis (26%), lymphangiomas (20%). Areas with an absence of fat (24%) were found beside lipomas in the same patients. The incidence of low frequent neoplasms such as bilateral ovarian zystadenoma (10%), parotisadenoma (2%) or meningioma (6%) is overall with 29% in comparison with general population (0,17%) clearly increased. Thromboembolic occurrences and cystic lung alterations (8%), which can cause premature death (20%, n=97), also accumulated. Ocular manifestations were found in 35% of patients. The central nervous system was involved by means of cerebral alterations in 29%, a mental retardation was seen in 25%. The occurrence of the disorder is sporadic. The course is progressive with mosaic distribution of lesions. Somatic postzygotic mosaicism, lethal in the nonmosaic state, is the present hypothesis for Proteus syndrome. Thus, the risk of repetition in siblings can be estimated as low. Intensive care provided by experienced specialists is essential. Surgical intervention should only be undertaken following careful consideration of the potential risks.