Open Access

Shengpeng Wang

• Hypertension is a primary risk factor for cardiovascular diseases including myocardial infarction and stroke. Major determinants of blood pressure are vasodilatory factors such as nitric oxide (NO) released from the endothelium under the influence of fluid shear stress exerted by the flowing blood. Defects in flow-induced NO formation go along with endothelial dysfunction, initiation and progression of atherosclerosis as well as with arterial hypertension. Previous work has identified several mechanotransducing signaling processes involved in fluid shear stress-induced endothelial effects. But how fluid shear stress initiates the response is poorly understood. Here, I show in human and bovine endothelial cells that the G-protein Gq/G11 and the purinergic receptor P2Y2 mediate fluid shear stress-induced endothelial responses such as Ca2+ release, nitric oxide (NO) formation and the phosphorylation of platelet-endothelial-cell-adhesion-molecule-1 (PECAM-1), vascular endothelial growth factor-2 (VEGFR-2) and Akt kinase as well as activation of the endothelial NO synthase (eNOS). P2Y2 receptor is activated by adenosine triphosphate (ATP) which is released from endothelial cells under the influence of fluid shear stress. Arteries with P2Y2 or Gαq/Gα11 deficiency have impaired flow-induced dilatation. Mice with induced endothelium-specific deficiency of P2Y2 or Gαq/Gα11 develop hypertension which is accompanied by reduced eNOS activation. My data identify P2Y2 and Gq/G11 as a critical endothelial mechano-signaling pathway located upstream of mechanotransducing processes described so far. Moreover, I demonstrate that P2Y2 and Gq/G11 are required for basal endothelial NO formation, vascular tone and blood pressure.
• Bluthochdruck ist ein Hauptrisikofaktor für Herz-Kreislauferkrankungen wie zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall. Hauptkomponenten zur Regulierung von Blutdruck sind vasodilatorische Faktoren wie Stickstoffmonoxid (NO), welche aus dem Endothel unter dem Einfluss des Blutstromes und den daraus resultierenden Scherkräften freigesetzt werden. Defekte in Scher-induzierter NO-Bildung werden häufig mit endothelialer Fehlfunktion, der Entstehung und Entwicklung von Atherosklerose, sowie Bluthochdruck in Verbindung gebracht. Frühere Arbeiten haben zwar einige mechanotransduzierende Signalwege identifiziert, welche in der Regulierung von Scher-induzierten Effekten in Endothelzellen involviert sind. Wie Scherkräfte diese Signalwege jedoch induzieren, bleibt ungeklärt. In dieser Arbeit zeigen wir in menschlichen und bovinen Endothelzellen, dass der purinerge Gq/G11-gekoppelte P2Y2-Rezeptor eine Reihe von Scher-induzierten Signalwegen in Endothelzellen auslöst: Ausschüttung von Calcium, Bildung von NO, Phosphorylierung von PECAM-1, VEGFR-2 und Akt, sowie die Aktvierung der NO-Synthase eNOS. Dabei wird P2Y2 durch ATP aktiviert, welches von Endothelzellen nach Strömungs-Stimulation und den dadurch entstehenden Scherkräften sezerniert wird. Des Weiteren weisen isolierte Arterien ohne P2Y2 oder Gαq/Gα11 eine verminderte Strömungs-induzierte Gefäßweitung auf, und Mäuse mit endothelzell-spezifischem Verlust von P2Y2 oder Gq/G11 weisen erhöhten Bluthochdruck und verminderte eNOS-Aktivität auf. Zusammenfassend kann man sagen, dass unsere Arbeit P2Y2 und Gq/G11 als wichtige „upstream“-Komponenten der Scher-induzierten Signaltransduktionskette in Endothelzellen identifiziert, und, darüber hinaus, dass P2Y2 und Gq/G11 für die basale NO-Bildung in Endothelzellen, sowie für die Regulierung des Gefäßtonus und des Blutdruckes erforderlich sind.