Role of activated signaling pathways for the t(15;17) PML/RAR alpha and t(6;9)-DEK/CAN-induced leukemogenesis

Acute myeloid leukemia is a hematopoietic stem cell disorder and a type of acute leukemia which is characterized by clonal proliferation of myeloid precursors with a reduced capacity to differentiate into more mature cel
Acute myeloid leukemia is a hematopoietic stem cell disorder and a type of acute leukemia which is characterized by clonal proliferation of myeloid precursors with a reduced capacity to differentiate into more mature cellular elements. Clinically AML is characterized by a high degree of heterogeneity with respect to chromosome abnormalities, gene mutations, and changes in expression of multiple genes and microRNAs. Cytogenetic abnormalities can be detected in approximately 50% to 60% of newly diagnosed AML patients. Majority of AML cases are associated with chromosomal aberrations, more specifically translocations that often result in gene arrangements and expression of aberrant fusion proteins. This study was carried out with two fusion proteins: PML/RARα and DEK/CAN which results from the translocations t(15;17) and t (6,9) respectively. PML/RARα is the most common translocation (97%) and the main driver in Acute Promyelocytic Leukemia (APL), a wellcharacterized and well treatable subtype of AML. In contrast, DEK/CAN occurs in 1-5% of AML, associated with poor prognosis and defines a high risk group in AML. The expression of PML/RARα results in a fusion protein that acts as a transcriptional repressor by interfering with gene expression programs involved in differentiation, apoptosis, and selfrenewal. Current therapy focused on the targeting of PML/RARα fusion protien. Success has been achieved by using either ATRA, anthracyclines and Arsenic trioxide or their combinations. These agents induce differentiation in PML/RARα positive AML and hence called differentiation therapy. In comparison with ATRA, ATO and anthracyclines are poor cellular differentiation agents. Despite early promise, several studies have reported that differentiation therapy is unable to target/eradicate leukemic stem cells or eradicate the disease. Therefore current therapeutic focus is to eliminate leukemic stem cells and achieve complete molecular remission not only in APL but also in acute lymphoblastic leukemia and chronic myeloid leukemia as well. Key enzymes of the eicosanoid pathways in the arachidonic acid metabolism, such as COX1/2 as well as the 5-LO have been shown to be good targets for leukemic stem cell therapy approach in AML by interfering with the Wntsignaling which is known to be indispensable for the pathogenesis of AML. Recently it was reported that the third eicosanoid pathway based on the cytochrome P450 (CYP) enzymes interferes with Wnt-signaling as well as with the proliferation and mobilization of hematopoietic stem cells...
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Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle. Sie ist eine akute Leukämie, die durch die klonale Proliferation einer myeloischen Vorläuferzelle mit verminderter Fähigkeit zur Di
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle. Sie ist eine akute Leukämie, die durch die klonale Proliferation einer myeloischen Vorläuferzelle mit verminderter Fähigkeit zur Differenzierung in ausgereifte myeloische Zellen charakterisiert ist. Klinisch ist die AML durch ein hohes Maß an Heterogenität in Bezug auf chromosomale Abnormalitäten, Genmutationen sowie Veränderung der Genexpression multipler Gene und microRNAs charakterisiert. Zytogenetische Abnormalitäten kommen in etwa 50 bis 60% der neu diagnostizierten AMLPatienten vor. Bei den meisten AML-Patienten finden sich chromosomale Aberrationen, insbesondere spezifische chromosomale Translokationen, die zur Expression von genetisch veränderten Fusionsproteinen führen.
In der vorliegenden Studie wurden die Fusionsproteine PML/RARα und DEK/CAN entsprechend der Translokationen t(15; 17) und t(9;6) näher untersucht. PML/RARα ist die bei weitem häufigste Translokation (97%) und die Hauptursache der akuten promyeloischen Leukämie (APL), einer gut charakterisierten und gut therapierbaren Leukämieform. Im Gegensatz dazu stellt die DEK/CAN Translokation, welche bei 1-5% der AML-Patienten zu finden ist, eine weitaus schlechtere Prognose und eine Hochrisikogruppe bei den AMLs dar. Die Expression des PML/RARα-Fusionsproteins wirkt als transkriptioneller Repressor, der die Expressionsprogramme von Genen inhibiert, die an Differentierung, Apoptose und Selbsterneuerung von Stammzellen beteiligt sind. Derzeitige Therapien bei dieser Translokation zielen direkt auf das PML/RARα-Fusionsprotein. Erfolg der Behandlung wird durch ATRA, Antrazykline und Arsentrioxyd sowie deren Kombination erzielt. Da diese Chemotherapeutika die Differenzierung in PML/RARα-positiver AML induzieren spricht man entsprechend von Differentierungstherapien. Im Vergleich zu ATRA sind Arsentrioxyd und Antrazykline schwache zelluläre Differenzierungs-Induktoren. Trotz anfänglicher Hoffnungen konnte jedoch in mehreren Studien gezeigt werden, dass die Differentierungstherapie nicht in der Lage ist, leukämische Stammzellen zu attackieren sodass die Krankheit therapiert jedoch nicht geheilt werden kann. Aus diesem Grunde ist der derzeitige therapeutische Fokus die Eliminierung leukämischer Stammzellen mit einer vollständigen Remission nicht nur bei der APL sondern auch bei der akuten lymphoblastischen Leukämie und der chronischen myeloischen Leukämie. Zentrale Enzyme des Eikosanoid/Arachidonsäure-Signalwegs wie COX1/2 sowie 5-LO wurden bereits als Zielenzyme der leukämischen Stammzellen validiert wobei eine Beeinflussung des nachgeschalteten, des für die Pathogenese der AML notwendigen Wnt-Signalwegs erreicht werden konnte. Kürzlich konnte zudem gezeigt werden, dass ein weiterer durch Eikosanoide beeinflusster Signalweg, basierend auf cytochrome P450 (CYP), mit dem Wnt-Signal und zudem mit der Proliferation und Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen interferiert...
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Metadaten
Author:Dilawar Khan
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-415379
Referee:Rolf Marschalek, Martin Ruthardt
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Year of Completion:2015
Year of first Publication:2015
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Release Date:2016/10/18
Pagenumber:177
Note:
Diese Dissertation steht außerhalb der Universitätsbibliothek leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext zur Verfügung, die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.
HeBIS PPN:397069871
Institutes:Biochemie und Chemie
Pharmazie
Dewey Decimal Classification:570 Biowissenschaften; Biologie
610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License LogoArchivex. zur Lesesaalplatznutzung § 52b UrhG

$Rev: 11761 $