Veränderung im Verhalten und in der Genexpression bei A53T transgenen Mäusen im Vergleich zum Wildtyp

  • Alle lebenden Organismen sind in der Lage, sich an den re-gelmäßigen Wechsel von Licht und Dunkelheit und den zeitli-che Veränderungen im Takt der Jahreszeiten anzupassen. Die-se Synchronisierung der Aktivitäts- und Ruhephasen, sowie von physiologischen Stoffwechselprozessen an die vorgegebe-nen tageszeitlichen und saisonalen Zyklen findet beim Säu-getier in der inneren Uhr im Nucleus Suprachiasmaticus (SCN) statt. Das Licht, als wichtigster Zeitgeber für die Synchronisation der inneren Uhr, findet Eingang zum SCN über die Retina und den retinohypothalamischen Trakt (RTH), der Glutamat als Neurotransmitter nutzt. Ist dieses System fehlerhaft, führt dies zu Störung der oben beschriebenen Anpassungsprozesse. Dies hat eine gestörte Homöostase des Organismus zu Folge, aus denen sich wiederum Veränderungen im Tag/Nacht- Rhythmus, Schlafstörungen und depressive Ver-stimmungen ergeben können. Die genannten Symptome decken sich mit den Frühsymptomen den neurodegenerativen Erkran-kung Morbus Parkinson. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Störungen im photoneu-roendokrinen System, insbesondere Veränderungen in der Re-tina an den photosensitiven Ganglienzellen mit dem Photo-pigment Melanopsin und dem SCN bei transgene Mäuse mit dem humanen alpha-Synuclein zu untersuchen. Hierbei wurden transgene Mäuse mit dem gesunden humanen alpha-Synuclein (Wildtyp) und transgene Mäuse mit der für Parkinson spezi-fischen Mutation im alpha-Synuclein Ala53Thr (A53T) vergli-chen. Die immunochemischen Untersuchungen an Retina und SCN zei-gen einen signifikanten Anstieg der alpha-Synuclein Immun-reaktion bei der A53T Maus im Vergleich zum Wildtyp. Parallel dazu wurden Unterschiede in Bezug auf das Photo-pigment Melanopsin zwischen den beiden Gruppen untersucht. Melanopsin ist lichtsensitiv und trägt, durch Übermittlung der aktuellen Lichtverhältnisse über den retinohypothalami-schen Trakt zum SCN, zur Synchronisation der circadianen Rhythmik bei. Durch den in dieser Arbeit nachgewiesene Me-lanopsindefizit und des deutlich reduzierten Vglut2 im hy-pothalamischen Trakt der A53T Maus lässt sich die Hypothese ableiten, dass möglicherweise die Überexpression des mu-tierten alpha-Synuclein in der Retina einen Untergang von melanopsinhaltigen Ganglienzellen herbeiführt und dadurch die Synchronisation der inneren Uhr durch Licht gestört ist. Diese Hypothese wird durch die Aktivitätsprofile ge-stützt, die durch die Aufzeichnung der lokomotorischen Ak-tivität der Tiere erstellt wurden. Da in beiden Gruppen unter Dauerdunkel (DD) ein endogener zirkadianer Rhythmus beobachtet werden konnte, lässt dies auf die Funktionstüchtigkeit der inneren Uhr im SCN schlie-ßen. Im anschließenden Versuch die endogene Rhythmik an exogenen Reize anzupassen, zeigte sich bei dem A53T Stamm eine fehlende Synchronisierung an vorgegebene Lichtverhält-nisse mit gesteigerter Tagaktivität und reduzierten Schlaf-phasen. Somit trägt der fehlerhaft verarbeitete Lichtreiz bei A53T Mutanten zur Destabilisierung des zirkadianen Rhythmus der Lokomotion bei. Trotz des gestörten glutama-tergen Signalweges im retinohypothalamischen Trakt konnten keine Unterschiede in der Expression der Homerproteine zwi-schen Wildtyp und A53T unter Standard-Photoperiode und nach Schlafdeprivation nachgewiesen werden. Die vorliegenden Befunde liefern Erkenntnisse zur Entste-hung der Frühsymptome bei Morbus Parkinson. Dies könnte neue Ansatzpunkte für die Therapie und Linderung von Schlafstörungen sowie Veränderungen im Tag/Nachtrhythmus liefern.
  • All living organisms are capable of assimilation to the pe-riodical change of lightning and darkness as well as to the change of the seasons. This synchronization of activity and resting phases as well as the physiological metabolic pro-cesses to dictated daytime and seasonal cycles in mammals proceeds in the internal clock of the nucleus suprachiasma-ticus (SCN). As the most important time emitter for the in-ternal clock, the light finds its way to the SCN through the retina and the retiohypothalamic tract (RTH) which uses glutamate as neurotransmitter. A faulty system can lead to disturbances of the adjustment processes described above. This may result in a disrupted homeostasis in the organism which in turn may result in changes in the day- and night rhythm, sleep disturbances and a depressive mood. The cal-led symptoms above align with early symptoms of the neuro-degenerative disease Morbus Parkinson. The aim of this work was to examine faults in the neuroen-docrine system, in paritcular changes at the photosensitive ganglion cells with the photopigment melanopsin of the re-tina and the SCN of transgenetic mice with the specific mu-tation for Morbus Parkunso in alpha-synuclein Ala53Tr (A53T) were compared. The immunhistochemical analysis of the retina and the SCN show a significant increase of the alpha-synuclein immune response in A53T mice compared to wild type. At the same time differences in relation to the photopig-ment melanopsin were examined. Melanopsin is sensitive to light and contributes to the synchronization of the cir-cadian rhythm by transmission of the current light conditi-ons via the retinohypothalamic tract to the SCN. Based on the shown melanopsin deficiency in this work and the signi-ficantly reduced Vglut2 in the hypothalamic tract of the A53T mouse a reasonably hypothesis would be that a potenti-al over-expression of mutated alpha-synuclein in the retina could lead to a demise of melanopsin-containing ganglion-cells. Thus may interfere with the synchronization of the internal clock. This hypothesis is based on activity profi-les of the recorded locometric activities of the mice via infrared detectors. Since there could be seen an endogenous circadian rhythm in both groups in constant darkness (DD), this extrapolates to the functional efficiency of the internal clock inside the SCN. In the following test the endogenous rhythm was ad-justed to exogenic stimuli by standard photo-period and jetlag which showed a lack of synchronization to given light conditions with increased daytime activity and re-duced sleeping phases. Therefore the incorrect processed light stimulus in A53T mutants contributes to destabiliza-tion of the circadian rhythm of locomotion. Despite of the disrupted glutamatergic signaling pathway in the retinohypothalamic tract there could not be detected neither a difference in the homerprotein amount which is located in the postsynaptic density and modulates the com-munication with the neural messenger substance glutamate and its receptors in neurons, nor differences between wild type and A53T by standard photo-period and after deprivati-on of sleep. The results that are to hand provide insights to development of early symptoms of Morbus Parkinson. This could be a new starting point in therapy and relief of sleep disturbances as well as changes in day- and night rhythm.

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Metadaten
Author:Zuzana Zimmermann
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-452582
Referee:Charlotte von GallORCiDGND, Horst-Werner KorfORCiDGND
Advisor:Charlotte von Gall
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2017
Year of first Publication:2016
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Date of final exam:2017/11/08
Release Date:2017/12/18
Page Number:93
Note:
Diese Dissertation steht außerhalb der Universitätsbibliothek leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext zur Verfügung, die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.
HeBIS-PPN:425253503
Institutes:Medizin / Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
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