Open Access

Angelina Dmitriev

• Acne inversa ist eine chronisch entzündliche Hauterkrankung der Terminalhaarfollikel und Talgdrüsen, die sich zu schmerzhaften tiefsitzenden Knoten entwickelt, welche in Abszessen und Fistelgängen resultieren können und mit starken Schmerzen und psychischen Belastungen für die Patienten einhergehen. Die Pathophysiologie der AI ist bisher nur unzureichend verstanden. Es wird angenommen, dass die IL-23-TH17-IL-17-Achse eine wichtige Rolle in der Pathogenese der AI spielt. Neben der Hyperkeratose im Bereich des Terminalhaarfollikels scheinen die entzündlichen Infiltrate im Bereich der Epidermis eine psoriasiforme Hyperplasie zu induzieren. In vorangegangenen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass der mTORC1-Signalweg (mammalian target of rapamycin complex 1), welcher durch Zytokine wie IL-1β, TNF-α und IL-17A aktiviert wird, in der Pathogenese der Psoriasis vulgaris von großer Bedeutung ist. Aufgrund immunologischer und histologischer Gemeinsamkeiten beider Erkrankungen ist es denkbar, dass der mTORC1-Signalweg ebenfalls bei der Pathogenese und Progression der AI eine Rolle spielt, was im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden sollte. Immunhistochemische Färbungen für phosphorylierte Komponenten des Signalwegs zeigten eine stark erhöhte mTORC1-Aktivität in den AI-Läsionen. Diese war abhängig vom Schweregrad der AI-Läsion sogar teilweise höher als in der Psoriasis vulgaris. Die starke Aktivierung der mTORC1-Kaskade korrelierte mit Stellen, die eine aberrante Expression von Differenzierungs-, Proliferations- und Entzündungsmarkern aufwiesen. Auffällig war ebenfalls die starke STAT3-Aktivierung, welche durch erhöhte Phosphorylierung an Y705 und S727 gemessen werden konnte und auch auf eine Beteiligung dieses Signalwegs an der Pathogenese hindeutet. Da es Hinweise auf Überschneidungen zwischen dem mTORC1-Signalweg und der ebenfalls in der Psoriasispathogenese involvierten STAT3- Kaskade gibt, wurde dieser Zusammenhang untersucht. Es konnte in vitro gezeigt werden, dass psoriasis-typische Zytokine eine Phosphorylierung von STAT3 an S727 induzieren, was durch die Behandlung mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin gehemmt werden konnte. Zusammenfassend deuten die hier gewonnenen Daten darauf hin, dass der PI3-K/Akt/mTOR-Signalweg, aber auch die JAK/STAT3-Kaskade eine entscheidende Rolle in der Acne inversa-Pathogenese spielen und damit potenziell neue Angriffspunkte für die Entwicklung neuer Therapien darstellen können. Damit geben die gezeigten Ergebnisse vielversprechende Ansatzpunkte um pharmakologisch gut etablierte Medikamente wie z.B. Sirolimus oder Tofacitinib als neue Ansätze für die AI-Therapie weiter zu untersuchen.
• Hidradenitis suppurativa is a chronic inflammatory skin disease of the terminal hair follicles and sebaceous glands. HS is initially characterized by the presence of subcutaneous painful nodules, that can lead to abscesses and chronic draining fistulas, which are associated with severe pain and psychological stress for the patients. So far, the pathophysiology of HS is only insufficiently understood. The IL-23/TH17 immune axis seems to play an important role in the pathogenesis of the skin disease. In addition to hyperkeratosis in the area of the terminal hair follicle, an inflammatory cell infiltration in the epidermis as well psoriasiform hyperplasia, point towards an overlap with the pathogenesis of psoriasis. It could be previously shown that the mTORC1 signaling pathway (mammalian target of rapamycin complex 1), which is activated by cytokines such as IL-1β, TNF-α and IL-17A, plays a key role in the pathogenesis of psoriasis vulgaris. Due to the immunological and histological similarities of both diseases, it was conceivable that the mTORC1 signaling pathway also plays a role in the pathogenesis and progression of the disease. Thus, the aim of this study was to investigate the role of mTORC1 signaling. Immunohistochemical staining for phosphorylated components of the pathway showed increased mTORC1 activity in the HS lesions. This was even higher than in psoriasis vulgaris and correlated with the severity degree of the HS lesions. The strong activation of the mTORC1 cascade correlated with sites of aberrant expression of differentiation, proliferation and inflammatory markers. In addition, strong STAT3 activation, measured by increased phosphorylation at Y705 and S727, suggests an involvement of the JAK/STAT cascade not only in psoriasis but also in HS. Since there are indications of an interaction between the mTORC1 and the STAT3 cascade this relationship was investigated in vitro. It could be shown that psoriasis cytokines induced phosphorylation of STAT3 at S727, which could be inhibited by treatment with the mTOR inhibitor rapamycin. In summary, the results indicate, that the PI3-K/Akt/mTOR pathway, but also the JAK/STAT3 cascade, may play a crucial role in hidradenitis suppurativa pathogenesis and may represent potential new therapeutic targets. Thus, the data provide promising starting points to further investigate pharmacologically well-established drugs such as sirolimus or tofacitinib as novel approaches for HS therapy.