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Prediction of the age at onset in spinocerebellar ataxia type 1, 2, 3 and 6 (2014)

Sophie Tezenas du Montcel Alexandra Durr Maria Rakowicz Lorenzo Nanetti Perrine Charles Anna Sulek Caterina Mariotti Rafal Rola Ludger Schols Peter Bauer Isabelle Dufaure-Garé Heike Jacobi Sylvie Forlani Tanja Schmitz-Hübsch Alessandro Filla Dagmar Timmann Bart P. van de Warrenburg Cecila Marelli Jun-Suk Kang Paola Giunti Arron Cook Laszlo Baliko Melegh Bela Sylvia Boesch Sandra Szymanski José Berciano Jon Infante Katrin Buerk Marcella Masciullo Roberto Di Fabio Chantal Depondt Susanne Ratka Giovanni Stevanin Thomas Klockgether Alexis Brice Jean-Louis Golmard

Background The most common spinocerebellar ataxias (SCA)—SCA1, SCA2, SCA3, and SCA6—are caused by (CAG)n repeat expansion. While the number of repeats of the coding (CAG)n expansions is correlated with the age at onset, there are no appropriate models that include both affected and preclinical carriers allowing for the prediction of age at onset. Methods We combined data from two major European cohorts of SCA1, SCA2, SCA3, and SCA6 mutation carriers: 1187 affected individuals from the EUROSCA registry and 123 preclinical individuals from the RISCA cohort. For each SCA genotype, a regression model was fitted using a log-normal distribution for age at onset with the repeat length of the alleles as covariates. From these models, we calculated expected age at onset from birth and conditionally that this age is greater than the current age. Results For SCA2 and SCA3 genotypes, the expanded allele was a significant predictor of age at onset (−0.105±0.005 and −0.056±0.003) while for SCA1 and SCA6 genotypes both the size of the expanded and normal alleles were significant (expanded: −0.049±0.002 and −0.090±0.009, respectively; normal: +0.013±0.005 and −0.029±0.010, respectively). According to the model, we indicated the median values (90% critical region) and the expectancy (SD) of the predicted age at onset for each SCA genotype according to the CAG repeat size and current age. Conclusions These estimations can be valuable in clinical and research. However, results need to be confirmed in other independent cohorts and in future longitudinal studies.

Onkogene Transformationsprozesse der t(4;11)-assoziierten Leukämie: Expression von AF4•MLL in vitro und in vivo und Analyse kooperierender Ereignisse (2014)

Carola Prelle

In Deutschland erkranken pro Jahr ~1800 Kinder neu an Krebs, wobei Leukämien mit 33,8 % die häufigste diagnostizierte Krebsform darstellen. Besonders Leukämien mit dem Phänotyp einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) sind mit der Erkrankung im Kindesalter assoziiert. Die häufigsten genetischen Ursachen kindlicher ALLs sind ein hyperdiploider Karyotyp oder chromosomale Translokationen. Unter Säuglingen im Alter von nur wenigen Monaten mit einer ALL treten hier oft reziproke chromosomale Translokationen mit Beteiligung des MLL-Gens auf. Die t(4;11)-assoziierte Leukämie, mit dem AF4-Gen als Translokationspartner, stellt den häufigsten Krankheits-Phänotyp dieser Patientengruppe dar. Die Erkrankung zeichnet sich durch eine stark erhöhte Leukozytenzahl im peripheren Blut bei Diagnose aus. Aufgrund immunphänotyperischer und morphologischer Analysen werden die Leukozyten und auch die Erkrankung durch einen pro B-Zell Phänotyp charakterisiert. Ein weiteres klinisches Merkmal ist das schnell auftretende Rezidiv, welches schlecht auf eine folgende Therapie anspricht und zu sehr geringen Überlebensraten führt, wodurch die t(4;11)-assoziierte Leukämie als Hochrisiko-Leukämie klassifiziert wird. Als genetische Grundlage des Mechanismus der t(4;11)-Leukämogenese wird die Expression der resultierenden Fusionsproteine MLL•AF4 und AF4•MLL angenommen. Durch die Expression beider Fusionsproteine wird die Funktion des Wildtyp MLL-Proteins gehemmt, welches als epigenetischer Regulator für die Hämatopoese und die Ausbildung des Körperbauplans während der Embryogenese essenziell ist. Weiterhin wird auch die Funktion des Wildtyp AF4-Proteins gehemmt, welches einen bedeutenden Bestandteil der zellulären Transkriptionsinitiations- und Elongationsmaschinerie darstellt. Außerdem beeinflussen beide Fusionsproteine zelluläre Mechanismen wie die Proliferation, das Überleben und die Differenzierung, weshalb die Erforschung des Pathomechanismus der Fusionsproteine essenziell für die Rekapitulation und damit für die Therapie und Heilung der Erkrankung ist. Aktuell rekapitulieren Studien der beiden Fusionsproteine die humane Erkrankung jedoch nur unzureichend. Das MLL•AF4-Protein zeigte bisher eine Blockierung der Apoptose nach unterschiedlichsten Induktionen in zellbasierten Systemen. Allerdings konnte dem Fusionsprotein kein onkogenes Potenzial in vitro nachgewiesen werden und auch in vivo führte die Expression von MLL•AF4 zur Bildung von hauptsächlich myeloischen Neoplasien nach langen Latenzzeiten. Die Expression des reziproken AF4•MLL-Proteins führte in zellbasierten Systemen zu einem verstärkten Metabolismus durch die Steigerung der zellulären Transkription und beeinflusste so die Proliferation. Parallel trat eine hohe Apoptoserate auf, sodass die Proliferation nahezu unverändert schien. Da in vitro jedoch die Kontaktinhibition und Wachstumstransformation von Zellen gezeigt werden konnte und im Mausmodell der humane Phänotyp einer pro B-ALL ausgelöst wurde, scheint das AF4•MLL-Protein das treibende Onkogen der t(4;11)-assoziierten Leukämie zu sein. Allerdings wird die Erkrankung auch in diesem Modell erst nach einer langen Latenzzeit beobachtet und auch die zellulären Mechanismen, in welchen das onkogene Potenzial des reziproken Fusionsproteins entscheidend ist, bleiben weiter zu untersuchen. Deshalb sollten im Rahmen dieser Arbeit hauptsächlich die Auswirkungen der Expression des onkogenen AF4•MLL-Proteins unter verschiedenen Aspekten untersucht, und kooperierende Ereignisse analysiert werden. Grundlegend sollte die Auswirkung des reziproken Fusionsproteins in humanen Zellen studiert, und auch Effekte des MLL•AF4-Proteins mit früheren Studien verglichen werden, um zellbiologisch relevante Mechanismen aufzudecken. Weiterhin sollte der Einfluss möglicher sekundärer Mutationen und die Wirkung von Koffein als Stimulans untersucht werden, um mögliche Ursachen der langen Latenzzeiten in t(4;11)-assoziierten Mausmodellen zu identifizieren. Da jedoch etwa 20 % aller t(4;11)-Patienten kein AF4•MLL-Protein bilden und als Reziprok oft der solitäre MLL C-Terminus exprimiert wird, sollte zudem der Effekt des MLL•C-Proteins im Mausmodell studiert werden. Insgesamt konnten alle erhobenen Daten mit Resultaten früherer Studien kombiniert werden, wodurch ein spezifisches Modell der t(4;11)-assoziierten Leukämogenese entstand. Das Modell diskutiert die onkogene Funktion des AF4•MLL-Proteins besonders während der hämatopoetischen Differenzierung. Durch die Ergebnisse dieser Arbeit zum klonogenen Wachstum der humanen Zellen nach Expression von AF4•MLL und der Ergebnisse im MLL•C-Mausmodell konnte ein Einfluss des Reziproks auf die Differenzierung von Leukozyten gezeigt werden. Weiterhin konnte nach AF4•MLL-Expression in humanen Zellen die Steigerung des Metabolismus aber auch die einhergehende vermehrte Apoptose bestätigt werden, welche die lange Latenzzeit im AF4•MLL-Mausmodell begründen könnte. Durch Kooperation mit dem MLL•AF4-Protein, welches anti-apoptotische Effekte zeigt, könnte es jedoch zum frühen Ausbruch der Erkrankung im Säuglingsalter kommen. Allerdings konnte in dieser Arbeit auch eine Steigerung der Proliferation von MLL•AF4-exprimierenden Zellen beobachtet werden, wenn anti-apoptotische Mechanismen des Fusionsproteins inaktiv sind, welche aus der Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs resultiert. Werden neben der Translokation zusätzliche RAS-Mutationen aquiriert, die bei 26 % der Kinder mit einer t(4;11)-Leukämie auftreten, wird der Signalweg und somit die Proliferation der leukämischen Blasten zusätzlich stabilisiert. Dadurch kommt es zu höheren Leukozytenzahlen und einem noch früheren Ausbruch der Erkrankung. Weiterhin deckte die Analyse von sekundären Mutationen auch die Beteiligung des FLT3-Signalwegs an der Therapieresistenz durch Quieszenz auf. Ein besonderer Einfluss von Koffein als Stimulans in t(4;11)-Zellen konnte hingegen ausgeschlossen werden. So wurde der Pathomechanismus der t(4;11)-assoziierten Leukämie in dieser Arbeit weiterführend aufgeklärt, wodurch Strategien zur Therapie und Heilung der Erkrankung in Zukunft intensiviert werden können.

Diversity in der Integrationspolitik der Stadt Frankfurt am Main (2008)

Helga Nagel

Willkommenskultur versus Integrationsforderung (2014)

Maria Kontos

Aztec introduction of the great-tailed grackle in ancient Mesoamerica: Formal defense of the Sahaguntine historical account (2014)

Paul D. Haemig

The historical account of Aztec Emperor Auitztol’s introduction of the great-tailed grackle Quiscalus mexi¬canus into the Valley of Mexico (1486–1502) is significant because it documents human translocation of wild birds in Mexico over 500 years ago, before the Spanish Conquest of that land. In the present paper, which defends the account from writings that dispute it, I first review the evidence of how the account was obtained and show that its many details are consistent with what is known from other sources about both the great-tailed grackle and the Aztecs (Nahuas). I then review and examine all published criticisms of the account and explain in detail why they are wrong. The critics have to date presented no persuasive evidence to support their speculation that the Aztecs confused, or might have confused, a natural invasion for an introduction. In contrast to these critics, Bernardino de Sahagún’s research group in the 1500s presented a highly credible, peer-reviewed historical account that documented Aztec introduction of the great-tailed grackle. The pioneering work of these Renaissance Mexican scholars continues to stand as one of the most important records of invasive alien species introduction in ancient times.

Invasion of yellow crazy ant Anoplolepis gracilipes in a Seychelles UNESCO palm forest (2014)

Christopher N. Kaiser-Bunbury Harriet Cuthbert Rebeckah Fox Darryl Birch Nancy Bunbury

The mature palm forest of the Vallée de Mai, a UNESCO World Heritage Site, on the Seychelles island of Praslin, is a unique ecosystem containing many endemic species, including the iconic coco de mer palm Lodoicea maldivica. In 2009, the invasive yellow crazy ant Anoplolepis gracilipes was recorded for the first time within the palm forest, raising concern about its potential impacts on the endemic fauna. This research aimed to: (1) assess the current distribution and spread of A. gracilipes within the palm forest; (2) identify environmental variables that are linked to A. gracilipes distribution; and (3) compare endemic species richness and abundance in A. gracilipes invaded and uninvaded areas. Anoplolepis gracilipes was confined to the north-east of the site and remained almost stationary between April 2010 and December 2012, with isolated outbreaks into the forest. Infested areas had significantly higher temperature and humidity and lower canopy cover. Abundance and species richness of the endemic arboreal fauna were lower in the A. gracilipes invaded area. Molluscs were absent from the invaded area. The current restricted distribution of A. gracilipes in this ecosystem, combined with lower abundance of endemic fauna in the invaded area, highlight the need for further research to assess control measures and the possible role of biotic resistance to the invasion of the palm forest by A. gracilipes.

"Die Literatur kann Menschen unterschiedlichster Kulturen zusammenführen" (2013)

Safiye Can Hakan Akçit

Environmental and economic impact of alien terrestrial arthropods in Europe (2014)

Sibylle Vaes-Petignat Wolfgang Nentwig

In the last few decades, the abundance and importance of invasive alien species have grown continuously due to the undiminished growth of global trade. In most cases, arthropod introductions were unintended and occurred as hitchhikers or contaminants. Alien arthropods can have significant environmental impacts and can be economically costly. To measure these impacts, we expand a generic impact scoring system initially developed for mammals and birds, and applied it to terrestrial arthropods. It consists of six environmental impact categories and six economic impact categories, each with five impact levels. Information on impact was derived from an intensive analysis of published scientific literature. The scoring of the 77 most widely distributed arthropod species alien to Europe revealed the mite Varroa destructor as the most harmful species, followed by the Chinese longhorn beetle Anoplophora chinensis and the Argentine ant Linepithema humile. The highest environmental impact is through herbivory, disease transmission, and ecosystem impacts. The highest economic impact is on agriculture and human infrastructure and administration. The generic impact scoring system allows the impact scores of vertebrates and arthropods to be compared, thus serving as a background for the decision making processes of policy makers and stakeholders.

Forty years of experiments on aquatic invasive species: are study biases limiting our understanding of impacts? (2014)

Mads S. Thomsen Thomas Wernberg Julian D. Olden James E. Byers John F. Bruno Brian R. Silliman David R. Schiel

Invasions by non-native species are a threat to biodiversity because invaders can impact native populations, communities and entire ecosystems. To manage this threat, it is necessary to have a strong mechanistic understanding of how non-native species affect local species and communities. We reviewed 259 published papers (1972–2012) that described field experiments quantifying the impact of aquatic nonnative species, to examine whether various types of study biases are limiting this understanding. Our review revealed that invasion impacts had been experimentally quantified for 101 aquatic non-native species, in all major freshwater and marine habitats, on all continents except Antarctica and for most higher taxonomic groupings. Over one-quarter (26%) of studies included tests for impacts on local biodiversity. However, despite this extensive research effort, certain taxa, habitats and regions remain poorly studied. For example, of the over one hundred species examined in previous studies, only one was a marine fish and only six were herbivores. Furthermore, over half (53%) of the studies were from the USA and two-thirds (66%) were from experiments conducted in temperate latitudes. By contrast, only 3% of studies were from Africa and <2% from high latitudes. We also found that one-fifth (20%) of studies were conducted in estuaries, but only 1% from coral reefs. Finally, we note that the standard procedure of pooling or not reporting non-significant treatments and responses is likely to limit future synthetic advancement by biasing meta-analysis and severely limiting our ability to identify non-native species with none or negligible ecological impacts. In conclusion, a future focus on poorly-studied taxa, habitats and regions, and enhanced reporting of results, should improve our understanding and management of impacts associated with aquatic non-native species.

"Das Ergebnis waren tränenreiche Gedichte" (2014)

Safiye Can Antoine Vumilia Muhindo Maria Kohlert-Németh Boniface Mabanza

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