Refine
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (3537) (remove)
Language
- German (3537) (remove)
Has Fulltext
- yes (3537)
Is part of the Bibliography
- no (3537)
Keywords
- Gentherapie (12)
- HIV (12)
- Deutschland (11)
- Schmerz (9)
- Nanopartikel (8)
- Apoptosis (7)
- Mitochondrium (7)
- Paracoccus denitrificans (7)
- RNS (7)
- USA (7)
Institute
- Medizin (1336)
- Biochemie und Chemie (444)
- Biowissenschaften (402)
- Pharmazie (237)
- Physik (212)
- Gesellschaftswissenschaften (95)
- Biochemie, Chemie und Pharmazie (90)
- Psychologie (66)
- Neuere Philologien (65)
- Kulturwissenschaften (64)
In Deutschland existieren nur wenige Ergebnisse aus der klinischen Forschung, die im Kontext der allgemeinmedizinischen Versorgung gewonnen wurden. Dies ist u.a. damit zu begründen, dass Forschung in der Allgemeinmedizin in den Praxisalltag eingebunden sein muss, worauf die gegenwärtige Versorgungsstruktur nicht ausgelegt ist. Damit für Hausärztinnen und Hausärzte Forschung im Praxisalltag möglich ist, müssen also Strukturen geschaffen werden, die Forschung ermöglichen. Eine solche Struktur bieten Forschungspraxennetze (FPN) wie beispielsweise das Forschungspraxennetz „ForN“. ForN wurde vom Institut für Allgemeinmedizin der Goethe-Universität Frankfurt am Main im Jahr 2011 initiiert. In ForN tätige Forschungspraxen können sich mit einer Gültigkeit von fünf Jahren als „akademische Forschungspraxis“ akkreditieren lassen, wenn sie bestimmte Anforderungen erfüllen. Dazu gehört die Teilnahme an für Forschungsprojekte qualifizierenden Fortbildungen oder an Netz-begleitenden Treffen für Ärztinnen, Ärzte und Medizinische Fachangestellte (MFA) sowie die regelmäßige Teilnahme an Forschungsprojekten. Eine Verlängerung der Akkreditierung nach fünf Jahren ist möglich. Bisherige Publikationen über Forschung zu FPN bieten insbesondere Einblicke in Faktoren, welche den Beitritt in ein FPN fördern oder eher behindern. Forschung, die Faktoren der längerfristigen Mitwirkung der Praxen an FPN (wie Austrittsgründe, aber auch Motivation, eine Re-Akkreditierung anzustreben) untersucht, ist im Gegensatz dazu rar.
Diese Dissertation untersucht diese Faktoren anhand der folgenden Fragen: warum traten Forschungspraxen im Laufe der Zeit aus dem FPN ForN aus (ehemalige Mitglieder) und warum strebten andere eine Re-Akkreditierung an (aktive Mitglieder)? Weitere Unterfragen dieser Arbeit sind: welche Faktoren motivierten oder erschwerten hausärztlichen Teams eine Mitwirkung als Forschungspraxis? Wie wurde die bisherige Zusammenarbeit gesehen und als wie gut machbar wurden die Anforderungen zur Erlangung der Bezeichnung „akademische Forschungspraxis“ eingeschätzt?
Es wurde ein Fragebogen für ehemalige ärztliche ForN-Mitglieder entworfen und eingesetzt. Des Weiteren wurden Daten aus Fragebogenerhebungen von aktiven ForN-Mitgliedern (Hausärztinnen, Hausärzte, MFA) aufbereitetet. Die Daten wurden mithilfe der Datenanalysesoftware SPSS deskriptiv unter Angabe der Häufigkeiten, Mittelwerte, Standardabweichungen und Spannweiten ausgewertet.
Es konnten 14 Fragebögen von ehemaligen ärztlichen ForN-Mitgliedern aus 13 Praxen analysiert werden. Von den aktiven ForN-Mitgliedern wurden Fragebögen von 48 Ärztinnen und Ärzten sowie 57 MFA aus 41 Praxen ausgewertet. Als Gründe für den Austritt wurde von ehemaligen Mitgliedern insbesondere Zeitmangel und eine hohe Arbeitsbelastung angegeben. Weitere erschwerende Umstände waren ein Mangel an MFA, eine große Entfernung zum Standort des Instituts für Allgemeinmedizin und persönliche Gründe. Bis auf letztere Angabe waren dies auch die größten Hürden während der Teilnahme, die von aktiven Mitgliedern beschrieben wurden. Einen Beitrag für die Allgemeinmedizin zu leisten, persönliche Kompetenzen und Kompetenzen des Praxisteams zu erweitern sowie Abwechslung im Praxisalltag zu erleben, waren die wichtigsten motivierenden Faktoren einer Teilnahme im Forschungspraxennetz ForN, sowohl für aktive als auch für ehemalige Mitglieder. Die Anforderungen des FPN ForN an die Akkreditierung als Forschungspraxis wurden aus Perspektive der aktiven Mitglieder überwiegend als machbar empfunden. Nur die Umsetzung zusätzlicher, nicht verpflichtender Aktivitäten wurde als schwieriger erfüllbar bewertet. Bezüglich der Zusammenarbeit mit dem Institut für Allgemeinmedizin gaben ehemalige ärztliche ForN-Mitglieder an, eine gute Vorbereitung auf Forschungsaufgaben erfahren zu haben, dem ForN-Team des Instituts für Allgemeinmedizin vertrauen zu können und dass die Kommunikation allgemein gut war.
Gründe für den Austritt aus dem FPN und Hindernisse während der Teilnahme in ForN waren überwiegend externe Faktoren wie Zeitmangel, eine hohe Arbeitsbelastung oder ein Mangel an MFA. Auf diese Faktoren hat das Institut für Allgemeinmedizin keinen direkten Einfluss, es kann lediglich die administrativen Aufgaben innerhalb eines Forschungsprojektes für das Team einer Forschungspraxis so vorstrukturieren, dass sie möglichst gut im Praxisalltag bewältigt werden können. Ein Vergleich mit Publikationen, die sich mit förderlichen und hinderlichen Faktoren eines Beitritts in ein FPN auseinandersetzen, zeigt, dass ähnliche Gründe auch die längerfristige Mitwirkung beeinflussen.
Im Rahmen der Versorgung von polytraumatisierten (schwerstverletzten) Patienten ist insbesondere die systemische Inflammation zu beachten. Durch das initiale Trauma (“first hit“) kommt es zu einer systemischen Dysregulation der inflammatorischen Kaskaden, wobei sowohl eine überschießende (SIRS/Sepsis) wie auch unterschießende Reaktion (CARS) zu schweren Komplikationen wie Multiorganversagen bis hin zum Tod führen kann. Die notfallmässige chirurgische Versorgung fügt durch multiple Faktoren wie Weichteilverletzung, Blutverlust und Intubation dem Patienten einen “second hit“ zu, welcher sich auf den “first hit“ aufsummieren und besagte Komplikationen induzieren kann. Aufgrund dessen wurden verschiedene Therapiekonzepte entwickelt wie beispielsweise die “Damage control surgery“, welche durch minimalinvasive Techniken die notfallmässig versorgungsbedürftigen Verletzungen temporär stabilisiert/versorgt, bis der Patient sich physiologisch stabilisiert und definitiv versorgt werden kann. Eine weitere Strategie stellt die „Safe Definitive Surgery“ dar, welche eine Synopsis bildet aus zu einen frühzeitiger definitiver Versorgung gepaart mit minimalinvasiven Techniken, um während der Operation multipler Frakturen intraoperativ anhand der Physiologie des Patienten regelmäßig zu reevaluieren und daran zu adjustieren.
Bei der definitiven Versorgung von langen Röhrenknochen im Schaftbereich werden klinisch standardmässig Marknägel verwendet. Hierbei eröffnet man den langen Röhrenkochen am proximalen Eintrittspunkt, bohrt den Knochen intramedullär mittels “Reamer“ auf und führt den Nagel ein, welchen man mittels Schrauben multidimensional in der Corticalis verriegelt. Hierbei stellt die intramedulläre Aufbohrung den kritischsten Schritt dar, da hierbei zum einen Knochenmark austritt und durch den Bohrer Thermonekrosen im Knochen auftreten können sowie auch Knochenpartikel austreten. Um diese Nachteile zu beheben, wurde der “Reamer-Irrigator-Aspirator“ (RIA) entwickelt, welcher nebst der klassischen Bohrfunktion noch eine Spül-Saugfunktion innehat und somit parallel intramedullär eine Kühlung herbeiführt, wie auch das Knochenmark nebst Knochenpartikeln absaugt. Hiervon gibt es eine ältere (RIA 1) und eine neuere (RIA 2) Version, wobei sich diese geringfügig in Grösse des Bohrkopfes und der Saugfunktion wie auch im Handling unterscheiden. Wenig ist jedoch zum aktuellen Zeitpunkt bekannt, welche Auswirkungen diese unterschiedlichen Versionen verglichen mit dem konventionellen “Reamer haben“. Um dies näher zu evaluieren, wurde ein standardisiertes Polytrauma-Modell an 30 Schweinen (Sus scrofa) durchgeführt. Unter konstanter Analgesie wurde nach Erreichen einer standardisierten Baseline an 24 der Tiere ein Polytrauma, bestehend aus unilateraler Femurfraktur, stumpfem Thoraxtrauma inklusive Leberlazeration und hämorrhagischem Schock ausgeübt. Sechs Tiere fungierten als Kontrollgruppe (sham), welche kein Trauma sowie Therapie erhielten, aber sonst gleich behandelt wurden. Die polytraumatisierten Tiere erhielten Therapie nach Schockraum- und ATLS Versorgung nach dem Trauma. Bestehend aus “Abdominal Packing“, Kreislaufstabilisierung und Versorgung der Femurfraktur mittels intramedullärer Nagelung. Die 24 polytraumtisierten Versuchstiere wurden bezüglich der Versorgung der Femurfraktur in drei Gruppen aufgeteilt: 1) Konventionelles Reaming, 2) RIA 1 und 3) RIA 2. An sechs Zeitpunkte (t1 (-1.5h) - t6 (6h)) über 7.5 Stunden erfolgten regelmäßige Blut- wie Urinentnahmen und eine bronchoalveoläre Lavage vor fachgerechtem Exitus am letzen Zeitpunkt. Anschließend wurde mittels ELISA in besagten Proben das Interleukin-6, Interleukin-8, Interleukin-10 und Tumornekrosefaktor-alpha bestimmt und statistische Unterschiede zwischen den Gruppen ermittelt.
Die Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung des Reamer-Irrigator-Aspirator Typ 2 aufgrund spezifischer Modifikationen verglichen mit seinem Vorgänger (RIA Typ 1) eine geringere inflammatorische Immunantwort aufweist. Verglichen mit dem konventionellen Reaming konnte in unserer Versuchsreihe in Hinblick auf entzündliche Mediatoren systemisch wie lokal kein Unterschied zu der Versorgung mittels RIA aufgezeigt werden. Jedoch präsentierte sich bei der Benutzung des konventionellen Reamers auch in unserer Versuchsreihe das Auftreten einer Fett/Lungenembolie, was bereits in der Literatur als eine gängige Komplikation dieses Instrumentariums beschrieben wird. Zusammenfassend ist der Reaming-Irrigator-Aspirator eine modernisierte Version des konventionellem Reamers, welcher multiple Vorteile aufweist, jedoch im Rahmen der Kostensenkung wahrscheinlich erst im weiteren zeitlichen Verlauf regelmäßige Anwendung in der Klinik finden wird.
Hintergrund und Ziele: Die Hämodialyse ist das am weitesten verbreitete Nierenersatztherapieverfahren und wird auch in den nächsten Jahren von immer mehr Patienten mit akutem und terminalen Nierenversagen beansprucht werden. Ein großlumiger, sicherer und komplikationsarmer Gefäßzugang ist essenziell für die Durchführung einer effizienten Hämodialyse. Während arterio-venöse Zugänge der klar präferierte Gefäßzugang zur chronischen Hämodialyse sind, eignen sie sich aufgrund ihrer Reifungsdauer nicht für Patienten mit akuter Dialysepflichtigkeit oder für Patienten mit untauglichen Gefäßeigenschaften. Für diese Patienten kann die Hämodialyse über einen Vorhofkatheter erfolgen. Die KDOQI Richtlinien (2019) empfehlen die präferierte Punktion der rechten Vena jugularis interna, jedoch muss für Patienten mit thrombosiertem oder obliteriertem Gefäßstatus die Verwendung neuer, unkonventionellerer Zugangswege erwogen werden, um die überlebenswichtige Hämodialyse zu ermöglichen. Ein solcher unkonventioneller Zugangsweg ist der erstmals 2006 von Betz et al. beschriebene Iliakalvenenkatheter, der während seines Beobachtungszeitraums von 1.500 Kathetertagen initial die Sicherheit und Effektivität des Verfahrens vermuten ließ.
Die vorliegende Arbeit stellt eine retrospektive Analyse des Langzeitverlaufs von 95 Iliakalvenenkathetern zur Hämodialyse dar, die in den Jahren 2004 bis 2022 im Universitätsklinikum Frankfurt implantiert wurden. Der nun deutlich längere kumulative Beobachtungszeitraum von 20.252 Tagen soll beurteilen, ob sich die ursprünglich durch Betz et al. beschriebenen Ergebnisse auch im Langzeitverlauf bestätigen und soll weiterführend einordnen, inwieweit der Iliakalvenenkatheter als Option des Zugangsweges zur chronischen Hämodialyse für Patienten mit schwierigem Gefäßstatus in Betracht gezogen werden kann.
Patienten und Methoden: Das Patientenkollektiv bestand aus 79 Patienten (49 Männer und 30 Frauen) eines breiten Altersspektrums zum Zeitpunkt der Implantation (27 bis 84 Jahre), die während des Beobachtungszeitraums einen oder im Verlauf mehrere Dialysekatheter über eine der Iliakalvenen implantiert bekamen. Insgesamt wurden 95 Iliakalvenenkatheter erfasst und im Hinblick auf ihre Liegedauer, Komplikationsraten und Dialyse-Effektivität evaluiert.
Die Datenerhebung erfolgte aus den archivierten Patientenakten und Dialyseprotokollen des Universitätsklinikums Frankfurt und ergänzend mittels Datenanforderung von weiterbehandelnden Zentren, Praxen und Kliniken.
Ergebnisse: Der Iliakalvenenkatheter kam bei einem speziellen Patientenkollektiv zum Einsatz, welches oftmals bereits eine lange nephrologische Krankheitsgeschichte (im Durchschnitt erfolgte die Implantation 895,5 Tage nach der primären Andialyse), mehrere gescheiterte Gefäßzugänge 3,01(±2,97) und keine Alternativen eines sicheren konventionellen Gefäßzugangs zur Hämodialyse aufwiesen. Die Katheter-Anlage verlief bei 98,96% der Implantationsversuche erfolgreich. Alle erfolgreichen Anlagen verliefen komplikationslos. Die durchschnittliche Katheter-Liegedauer betrug 853,7 (± 162,87) Kathetertage und die primary patency der Katheter lag im Mittelwert bei 507,60 (±58,33) Tagen. Die Gesamt-Infektionsrate der Iliakalvenenkatheter lag bei 0,69/1.000 Kathetertage und eine Katheter-Dysfunktion war in acht Fällen der Grund der Katheter- Entfernung (8,4%). Die durchschnittliche Urea Reduction Rate betrug 68,9% (± 7,1). Es bestand kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Alter (p=0.37), Geschlecht (p=0,61), BMI (p=0.97) oder Seitenlage des Katheters (p=0.22) und der Katheter-Liegedauer. Im Verlauf erfolgte bei drei Patienten eine erfolgreiche Nierentransplantation.
Schlussfolgerungen: Die Implantation des Iliakalvenenkatheters hat eine hohe Erfolgsrate, ein niedriges Komplikationsrisiko, ist technisch leicht zu erlernen und bedarf keiner aufwendigen interventionellen Rahmenbedingungen. Auch im Verlauf zeigt sich ein Komplikationsprofil, das in Bezug auf Katheter-Infektionen, Katheter-Dysfunktion, Katheter-Thrombosen und Komplikations-bedingten Explantationen den etablierten Zugangswegen mindestens gleichwertig ist. Außerdem konnte gezeigt werden, dass der Iliakalvenenkatheter eine lange Komplikations-freie Liegedauer hat und in Einzelfällen auch über mehrere Jahre hinweg eine suffiziente Hämodialyse gewährleisten kann. Geäußerte Bedenken, nach welchen eine spätere Nierentransplantation nicht möglich sei, konnten ausgeräumt werden. Des Weiteren beschreibt die vorliegende Studie erstmalig den Langzeitverlauf des Iliakalvenenkatheters bei einem Patientenkollektiv eines breiten Altersspektrums und zeigte auch die altersunabhängige Eignung des Zugangsweges.
Einleitung: Frailty (engl. für Gebrechlichkeit) bezeichnet eine mit hohem Alter zunehmende Verschlechterung des körperlichen und kognitiven Zustandes von Individuen, woraufhin der Körper nicht mehr in der Lage ist, adäquat auf äußere und innere Stressoren zu reagieren. Frailty ist mit einer erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrate sowie längerer Krankenhausverweildauer und erhöhter postoperativer Komplikationsrate verbunden und stellt folglich einen chirurgischen Risikofaktor dar.
Problemstellung: Die Relevanz eines strukturierten Frailty Assessments in der präoperativen Risikostratifizierung führte zur Indikationsstellung, diverse validierte Risk Assessment Tools auf ihre prädiktive Vorhersagekraft bezüglich des Auftretens von postoperativen Komplikationen und postoperativer Sterbewahrscheinlichkeit zu untersuchen.
Methoden: In die vorliegende Studie wurden Patienten, die in dem Zeitraum vom 01.09.2018 und 31.01.2019 in der allgemeinchirurgischen Ambulanz vorstellig waren und einen allgemeinchirurgischen Eingriff erhielten, aufgenommen. Mittels Fragebögen wurden die Scores „Risk Analysis Index“, „Edmonton Frail Scale“ sowie „Charlson Comorbidity Index“ präoperativ erhoben und retrospektiv mit Daten aus der digitalen Patientenakte zusammengeführt. Endpunkte waren die 90-Tages- Mortalität sowie das Auftreten von schweren postoperativen Komplikationen ab Clavien Dindo Grad 3b. Die Analyse erfolgte in SPSS mittels Chi-Quadrat Test, t- Test und ROC-Kurven Analysen.
Ergebnisse: Das durchschnittliche Alter der Studienkohorte lag bei 56 ± 15.9 Jahren und der Anteil männlicher Patienten überwog mit 59.2% (n=282).
Die Fragebögen wurden 739 Patienten vorlegt und 476 Patienten konnten in die Datenanalyse eingeschlossen werden. Die 90-Tages-Mortalität lag bei 2.7% (n=13) und 9% (n=43) erlitten schwere postoperative Komplikationen ab Clavien-Dindo Grad IIIb. Die Einteilung nach der ASA-Klassifikation (p=0.024), maligne Diagnosen -7-(p<0.001) und Majorkomplikationen (p<0.001) stellten präoperative Risikofaktoren für postoperative 90-Tage-Mortalität dar. Von den Risk Assessment Scores zeigte lediglich der Risk Analysis Index eine signifikante Korrelation auf (p=0.013). Ein mittels ROC-Analyse ermittelter Cut-Off Wert von 23 klassifizierte 166 (34.9%) Patienten als frail, die mit 69% Sensitivität und 66% Spezifität (AUC=0.735) ein erhöhtes Risiko für postoperatives Versterben innerhalb von 90 Tagen aufwiesen (p=0.008). Risikofaktoren für das Auftreten schwerer postoperativer Komplikationen waren die ASA-Klassifikation (p=0.041), längere Krankenhausverweildauer (p<0.001) und maligne Diagnosen (p<0.001). Der Charlson Comorbidity Index (p=0.031) und RAI-C Werte ≥ 23 (p<0.001) korrelierten signifikant mit Majorkomplikationen. Das Alter ab 65 Jahren stellte mit 77 % Spezifität und 69 % Sensitivität ebenfalls einen prädiktiven Risikofaktor für postoperative Mortalität dar (AUC=0,787).
Schlussfolgerung: Mithilfe validierter Risk Assessment Tools ist es möglich Patienten, die ein erhöhtes Risiko für postoperative negative Ereignisse aufweisen, bereits präoperativ zu erkennen. Dies ermöglicht eine bessere Beurteilung der chirurgischen Indikationsstellung sowie das rechtzeitige Ergreifen von risikominimierenden Maßnahmen. Es ist notwendig die Ergebnisse dieser Arbeit künftig mit risikominimierenden Maßnahmen zu verknüpfen und zu untersuchen, ob die Implementierung der Risk Assessment Tools zu verbesserten postoperativen Ergebnissen führt, wenn modifizierbare Faktoren verbessert werden.
Unter den weltweit in ständigem Gebrauch befindlichen Chemikalien befinden sich nicht nur Verbindungen mit akuter toxischer Wirkung, sondern auch solche mit Wirkung auf das endokrine System. Eine große Rolle spielt hier vor allem die Störung der Geschlechtsdifferenzierung und der Reproduktion, ausgelöst durch natürliche oder synthetische Chemikalien mit endokrinem Potential, sogenannte endokrine Disruptoren (ED). Diese Chemikalien können über unterschiedliche Eintragspfade in die Umwelt gelangen. Seit Mitte des 20. Jahrhunderts werden mehr und mehr Fälle bekannt, in denen anthropogene Chemikalien die Pflanzen- und Tierwelt belasten, darunter zahlreiche Befunde zu Störungen des Hormonsystems von Mensch und Tier.
Im Rahmen der Gefahren- und Risikobewertung steht bereits eine Vielzahl harmonisierter Prüfrichtlinien für die Identifizierung und Evaluierung der Effekte von (potentiellen) ED zur Verfügung. Um die Gesamtheit aller potentiellen Interaktionen von ED mit dem Hormonsystem detektieren zu können, ist die In-vivo-Untersuchung an Vertebraten in der Chemikalienregistrierung bisher unabdingbar. Bei der Untersuchung endokriner Potentiale in höheren Vertebraten spielen vor allem nager- und vogelbasierte Testsysteme eine wichtige Rolle. Diese bergen jedoch einen hohen zeitlichen, personellen und finanziellen Aufwand und erfordern eine massive Zahl an Versuchstieren, die für diese Tests benötigt werden. Darüber hinaus beinhalten Tierversuche eine Vielzahl von Problemen einschließlich ethischer Bedenken, die sich als Konsequenz der Tierhaltung unter Versuchsbedingungen ergeben. Ein sehr interessanter und vielversprechender Ansatz zur Reduktion von Tierversuchen ist die Entwicklung eines standardisierten Verfahrens für die Untersuchung potentieller ED in Vogelembryonen. Auf Vogelembryonen basierende In-ovo-Modelle stellen einen Mittelweg zwischen In-vitro- und In-vivo-Testsystemen dar. Mit dem Vogeleitest wird der sich entwickelnde Embryo, das für ED sensitivste Entwicklungsstadium im Leben eines Organismus, berücksichtigt.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung und Eignungsuntersuchung eines auf dem Embryo des Haushuhns (Gallus gallus domesticus) basierenden Testsystems für den Nachweis von ED. Das resultierende Testsystem soll als Alternativmethode zu bisher etablierten nager- und vogelbasierten Testsystemen für die Untersuchung der Effekte hormonell aktiver Substanzen auf die Geschlechtsdifferenzierung in höheren Wirbeltieren eingesetzt werden.
Die im Rahmen der vorliegenden Dissertation durchgeführten Arbeiten umfassten sowohl die Charakterisierung der Normalentwicklung des Hühnerembryos, unbeeinflusst durch ED, als auch die morphologisch-histologischen Veränderungen der Gonaden von substanzexponierten Embryonen. Für die Untersuchung substanzbedingter Effekte, welche den Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit darstellen, wurden die Embryonen gegenüber verschiedenen (anti)estrogenen und (anti)androgenen Substanzen exponiert. Unter Einfluss der Estrogene Bisphenol A (BPA) und 17α-Ethinylestradiol (EE2) entwickelten sich die Keimdrüsen der Männchen zu Ovotestes, während Weibchen ein Ovar mit deutlich schmalerem Cortex ausbildeten. Unter Einfluss der Antiestrogene Fulvestrant und Tamoxifen blieben Effekte auf die Gonaden männlicher Embryonen aus, eine durch das potente Estrogen EE2 hervorgerufene Feminisierung männlicher Gonaden konnte durch beide Substanzen jedoch effektiv antagonisiert werden. Weibchen bilden unter Einfluss von Tamoxifen deutlich schmalere linke Gonaden mit einem missgebildeten Cortex aus. Unter Einfluss der Androgene Tributylzinn (TBT) und 17α-Methyltestosteron (MT) blieben die Effekte auf männliche Embryonen aus, während die Weibchen anatomisch virilisierte Gonaden und eine Reduktion des linken gonadalen Cortex aufwiesen. Allein die untersuchten antiandrogenen Versuchssubstanzen Cyproteronacetat (CPA), Flutamid und p,p´-Dichlorodiphenyldichloroethen (p,p´-DDE) hatten keinen Effekt auf die gonadale Geschlechtsdifferenzierung männlicher und weiblicher Hühnerembryonen.
Es konnte gezeigt werden, dass der Embryo von G. gallus domesticus einen sensitiven Organismus innerhalb des Tierreichs darstellt und hinreichend sensitiv auf eine Reihe von endokrin wirksamen und reproduktionstoxischen Chemikalien reagiert. Anatomische und histologische Änderungen der Gonaden können daher als Biomarker für die Wirkung von ED bei Vögeln nützlich sein. Die untersuchten Endpunkte beziehen sich jedoch auf apikale Effekte und liefern keine mechanistischen Informationen zu den untersuchten Substanzen. Der
Hühnereitest ist eine sinnvolle Ergänzung zur bestehenden OECD-Testbatterie und zeichnet sich besonders durch seine kostengünstige und einfache Handhabung im Labor sowie einfach durchzuführende Tests aus. Durch die vergleichsweise kurze Versuchsdauer von nur 19 Tagen ist ein schnelles Substanzscreening möglich, welches zeitlich deutliche Vorteile gegenüber den etablierten nager- und vogelbasierten Testsystemen hat. Als Alternative zu bisherigen Assays könnte der vorgeschlagene Hühnereitest dazu beitragen, im Rahmen der (öko)toxikologischen Gefährdungs- und Risikobewertung von Chemikalien künftig weniger Versuchstiere zu verwenden.
Im Rahmen dieser publikationsbasierten Dissertation wurden drei wissenschaftliche Arbeiten veröffentlicht. Als Erstautorenschaft wurde 2022 die Arbeit “Effectiveness of High-intensity Focused Ultrasound (HIFU) Therapy of Solid and Complex Benign Thyroid Nodules - A Long-term Follow up Two-center Study.” im Journal “Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes” veröffentlicht. Im Folgenden wird der Inhalt dieser Arbeit dargelegt. Ein kurzer Überblick über die Ergebnisse der anderen beiden mitpublizierten Arbeiten findet sich im Kapitel „Weitere Ergebnisse der Arbeitsgruppe“.
Durch die hohe Prävalenz benigner Schilddrüsenknoten sind deren Behandlungsalternativen von großem wissenschaftlichem Interesse. Dabei bildet die nebenwirkungsarme, minimalinvasive Thermoablation mittels high-intensity focused ultrasound (HIFU) eine attraktive Alternative zu herkömmlichen Verfahren wie der Schilddrüsenchirurgie oder der Radioiodtherapie. Bei der HIFU-Echotherapie werden die Schilddrüsenknoten auf 80 - 90 Grad Celsius erhitzt, sodass eine irreversible Koagulationsnekrose entsteht. Um den Therapieprozess und die Indikationsstellung von HIFU bei benignen Schilddrüsenknoten zu optimieren, ist es notwendig, genaue Studien durchzuführen.
Ziel der vorliegenden bizentrischen Langzeitstudie war, die Effektivität von HIFU-Echotherapien bei benignen Schilddrüsenknoten zu evaluieren und erstmalig den Einfluss der Knotenmorphologie auf den Therapieerfolg zu untersuchen. Vor der Therapie und in regelmäßigen Intervallen nach der Therapie wurden die Größe und die Morphologie der Schilddrüsenknoten mittels Ultraschall dokumentiert. In der retrospektiven Studie wurden Daten von 58 Patienten ausgewertet. Dabei wurde die Gesamtpopulation in eine Gruppe mit soliden und in eine Gruppe mit komplexen Knoten eingeteilt. Die durchschnittliche prozentuale Volumenreduktion in jeder Gruppe wurde mit dem Wilcoxon-Signed-Rank Test statistisch analysiert.
Die Gesamtpopulation zeigte eine Volumenreduktion der zuvor abladierten Knoten von 38.86 % nach 3 Monaten (Spannweite: 4.03 % - 91.16 %, p < 0.0001, n = 25), 42.7 % nach 6 Monaten (Spannweite: 7.36 % - 93.2 %, p < 0.0001, n = 18), 62.21 % nach 9 Monaten (Spannweite: 12.88 % - 93.2 %, p = 0.0078, n = 8) und 61.42 % nach 12 Monaten (Spannweite: 39.39 % - 93.2 %, p > 0.05, n = 4). Die soliden Knoten hatten eine Volumenreduktion von 49.98 % nach 3 Monaten (Spannweite: 4.03 % - 91.16 %, p = 0.0001, n = 15), 46.40 % nach 6 Monaten (Spannweite: 7.36 % - 93.2 %, p = 0.001, n = 11), 65.77 % nach 9 Monaten (Spannweite: 39.39 % - 93.2 %, p = 0.0156, n = 7) und 63.88 % nach 12 Monaten (Spannweite: 39.39 % - 93.2%, p > 0.05, n = 2). Komplexe Knoten hatten eine Volumenreduktion von 35.2 % nach 3 Monaten (Spannweite: 5.85 % - 68.63 %, p = 0.002, n = 10), 36.89 % nach 6 Monaten (Spannweite: 12.23 % - 68.63 %, p = 0.0156, n = 7) und 63.64 % nach 12 Monaten (Spannweite: 52,38 % - 73.91 %, p > 0.05, n = 2).
In der vorliegenden bizentrischen Langzeitstudie wurde deutlich, dass HIFU-Echotherapie eine effektive Behandlungsoption benigner Schilddrüsenknoten ist. Erstmalig gezeigt wurde der Trend, dass solide Knoten besser auf HIFU-Echotherapie ansprechen als komplexe Knoten.
Anhand der gewonnenen Ergebnisse und der neuen Erkenntnisse zum Einfluss der Knotenmorphologie auf die HIFU-Echotherapie benigner Schilddrüsenknoten kann HIFU als Therapieoption besser bewertet werden. Eine differenziertere Indikationsstellung in Bezug auf solide und komplexe Knoten wird ermöglicht und die HIFU-Echotherapie kann gegen andere thermoablative Verfahren abgewogen werden.
Diese Promotionsarbeit dient in erster Linie dazu herauszufinden, ob Unterschiede im Gesamt- und rezidivfreien Überleben zwischen dem laparoskopischen und offenen chirurgischen Zugangsweg der radikalen Nephroureterektomie (RNU) bei Patienten mit nicht-metastasiertem Urothelkarzinom des oberen Harntrakts bestehen. Als sekundäres Ziel soll untersucht werden, ob die Durchführung einer präoperativen Ureterorenoskopie (URS) bei Patienten mit nicht-metastasiertem Urothelkarzinom des oberen Harntrakts zu Unterschieden im Gesamt- und rezidivfreien Überleben führt.
Zur Untersuchung der Hypothesen wurden die Daten von Patienten, die zwischen 2010 und 2020 wegen eines Urothelkarzinom des oberen Harntrakts behandelt wurden, retrospektiv aus institutionellen Datenbanken erhoben. Die Studienpopulation bestand aus Patienten, die älter als 18 Jahre waren, sich einer offenen oder laparoskopischen RNU unterzogen und bei denen kein Verdacht auf Metastasen bestand (cM0). Patienten mit Verdacht auf Metastasen bei der Diagnose (cM1) oder anderen Therapien als einer RNU wurden ausgeschlossen. Die Daten wurden tabellarisch dargestellt und, mithilfe von Kaplan-Meier-Kurven, Unterschiede im Gesamt- und rezidivfreien Überleben hinsichtlich des chirurgischen Zugangs (laparoskopisch versus offen) untersucht. In gesonderten Kaplan-Meier-Kurven wurde darüber hinaus der Einfluss der präoperativen URS auf das Gesamt- und rezidivfreie Überleben beider Kohorten untersucht (unabhängig vom Zugangsweg).
Von den 59 Patienten, die sich einer RNU unterzogen, wurden 29% (n=17) laparoskopisch und 71% (n=42) offen operiert. Die Patienten- und Tumormerkmale waren in beiden Gruppen gleichmäßig verteilt (p≥0,2). Das mediane Gesamtüberleben unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen den Kohorten. Es betrug 93 Monate nach einer laparoskopischen RNU im Vergleich zu 73 Monaten nach einer offenen RNU (p=0,46). Das mediane rezidivfreie Überleben wies keine Unterschiede zwischen laparoskopischer und offener RNU auf und betrug für beide Kohorten 73 Monate (p=0,93). Auch das mediane Gesamt- und rezidivfreie Überleben unterschied sich nicht zwischen Patienten mit und ohne präoperativer URS (p=0,1).
Basierend auf den Ergebnissen einer retrospektiven, unizentrischen Studie zeigten die Gesamt- und rezidivfreien Überlebensraten bei Patienten mit nicht-metastasiertem Urothelkarzinom des oberen Harntrakts, die mit laparoskopischer oder offener RNU behandelt wurden, keinen signifikanten Unterschied. Das laparoskopische Verfahren kann dem offenen Verfahren also ebenbürtig angesehen werden. Außerdem führte eine präoperative URS vor der RNU nicht zu verringerten Gesamt- oder rezidivfreien Überlebensraten.
Trotz der nennenswerten Ergebnisse bestehen auch für die vorliegende Studie Einschränkungen. Sie begründen sich einerseits auf dem retrospektiven Studiendesign, was in einer schlechteren Qualität der Daten resultiert sowie andererseits auf der geringen Stichprobengröße, weshalb die Ergebnisse nur eingeschränkt auf die Allgemeinheit anwendbar sind.
Auf der Grundlage dieser Studie sollten multizentrische, randomisierte, prospektive Studien mit einer umfangreicheren Kohortengröße erfolgen, um diese Ergebnisse zu bestätigen und die verbleibenden Unsicherheiten hinsichtlich des onkologisch günstigsten chirurgischen Verfahrens zu klären.
Das adaptive Immunsystem schützt den Menschen vor extra- wie auch intrakorporal auftretenden Pathogenen und Krebszellen. Die Funktionalität dieses Prozesses geht hierbei auf die Interaktion und Kooperation einer Vielzahl verschiedener Zelltypen des Körpers zurück und ist vorwiegend innerhalb der Lymphknoten lokalisiert. Ist auch nur ein Bestandteil dieses sensiblen Prozesses gestört, kann dies zu einem teilweisen oder vollständigen Verlust der immunologischen Fitness des Menschen führen. Daher war es das Ziel dieser Arbeit, solche Aberrationen des humanen Lymphknotengewebes umfassend digital-pathologisch zu detektieren und zu definieren.
Hierfür wurde zunächst eine digitale Gewebedatenbank etabliert. Diese basiert auf dem im Rahmen dieser Arbeit implementierten Content-Management-System Digital Tissue Management Suite. Weiterhin wurde die Software Feature analysis in tissue histomorphometry entwickelt, welche die Analyse von zweidimensionalen whole slide images ermöglicht. Hierbei werden Methoden aus dem Bereich Computer Vision und Graphentheorie eingesetzt, um morphologische und distributionale Eigenschaften der Zelltypen des Lymphknotens zu charakterisieren. Darüber hinaus enthält diese Software Plug-ins zur Visualisierung und statistischen Analyse der Daten.
Aufbauend auf der eigens implementierten, digitalen Infrastruktur, in Kombination mit der Software Imaris wurden zweidimensional und dreidimensional gescannte, reaktive und neoplastische Gewebeproben digital phänotypisiert. Hierbei konnten neue mechanische Barrieren zur Kompartimentalisierung der Keimzentren aufgeklärt werden. Weiterhin konnte der Erhalt des quantitativen Verhältnisses einzelner Zellpopulationen innerhalb der Keimzentren beschrieben werden. Ausgehend von den reaktiven Phänotypen des Lymphknotens, wurden pathophysiologische Aberrationen in verschiedenen lymphatischen Neoplasien untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass speziell die strukturelle Destruktion häufig mit einer morphologischen Veränderung der fibroblastischen Retikulumzellen einhergeht.
Neben strukturellen Veränderungen sind auch zytologische Veränderungen der Tumormikroumgebung zu verzeichnen. Eine besondere Rolle spielen hierbei sogenannte Tumor-assoziierte Makrophagen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass speziell Makrophagen in der Tumormikroumgebung des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms und der chronisch lymphatischen Leukämie spezifische pathophysiologische Veränderungen aufzeigen. Auch konnte gezeigt werden, dass genetische Änderungen neoplastischer B-Zellen mit einer generellen Reduktion der CD20-Antigendichte einhergehen.
Zusammenfassend ermöglichten die Ergebnisse die Generierung eines umfassenden digital-pathologischen Profils des klassischen Hodgkin-Lymphoms. Hierbei konnten morphologische Veränderungen neoplastischer, CD30-positiver Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen validiert und beschrieben werden. Auch konnten pathologische Veränderungen des Konnektoms und der Tumormikroumgebung dieser Zellen parametrisiert und quantifiziert werden. Abschließend wurde unter Anwendung eines Random forest-Klassifikators die diagnostische Potenz digital-pathologischer Profile evaluiert und validiert.
Der Fokus der Arbeit liegt auf der Untersuchung von Wechselwirkungen zwischen Molekülen in selbst-anordnenden Monolagen (SAMs) auf Goldoberflächen mittels Rastertunnelmikroskopie und komplementären Methoden wie z.B. Infrarot-Reflektions-Absorptions-Spektro-skopie.
In dieser Arbeit wurde das kürzlich etablierte Konzept von eingebetteten Dipolmomenten in aromatischen, SAM-bildenden Molekülen eingehender untersucht. Das Ausmaß des Dipol-moments und die Größe der SAM-bildenden Moleküle wurden synthetisch variiert und der Einfluss auf die Struktur und elektronischen Eigenschaften der SAMs untersucht. Binäre, gemischte Monolagen aus SAM-bildenden Molekülen mit "entgegen gerichteten", Dipolmomenten wurden hergestellt und charakterisiert. Zur Herstellung der binären, gemischten Monolagen wurden zwei Methoden verwendet: die Monolagen wurden a) aus bereits gemischten Lösungen der Moleküle abgeschieden oder b) eine reine SAM in die Lösung des anderen Moleküls eingelegt, so dass ein Austausch stattfand. Der Vergleich der beiden Methoden ermöglicht Rückschlüsse über die Abscheidungsprozesse. Die Charakterisierung der SAMs dieser Mischungsreihen gab Aufschluss über Eigenschaften wie Packungsdichte, Austrittsarbeit, elektronischen Ladungstransport in Monolagen und Orientierung der Moleküle relativ zur Oberfläche und erlaubte Schlussfolgerungen über die Mischbarkeit und das Ausmaß der Dipolwechselwirkungen der Moleküle in der Monolage. In einem ähnlichen Ansatz zu dem oben beschriebenen Vorgehen wurden Quadrupolwechselwirkungen zwischen SAM-bildenen, Benzol-, Naphtalin- und Anthracenderivaten untersucht. In Mischungsreihen wurden SAMs von nicht- und teilweise (hoch)fluorierten, SAM-bildenden Molekülen auf Goldoberflächen charakterisiert. Die Ergebnisse der Untersuchungen können bei der gezielten Einstellung der elektronischen Eigenschaften in elektronischen Bauteilen wie OFETs Anwendung finden.
In einem weiteren Projekt wurde der Einfluss von polaren Endgruppen auf die in situ Abspaltung von Schutzgruppen an Terphenylthiol-Derivaten untersucht, wobei die Ergebnisse zum Aufbau größerer, aus organischer Elektronik bestehender, Netzwerke verwendet werden können.
Hintergrund: Amblyopie ist nach Fehlsichtigkeit die häufigste Sehstörung bei Kindern. Sie ist eine wesentliche Ursache für eine lebenslange Minderung der bestkorrigierten Sehschärfe und ist meist unilateral. Eine Asymmetrie in der Qualität des visuellen Eindrucks während der sensiblen Phase führt in der Regel zu einer unzureichenden Entwicklung des binokularen Sehsystems. Die Standardtherapie der Amblyopie besteht aus optimaler optischer Korrektur vorhandener Brechungsfehler und der direkten Okklusion, wobei das funktionsbessere Auge zeitweise mit einem Augenpflaster abgedeckt wird. Bisherige Studien haben gezeigt, dass besonders bei Patienten mit tiefer Amblyopie, die Therapietreue oft mäßig ist. In einigen Fällen kann das amblyope Auge nicht mit der Foveola fixieren. Diese exzentrische Fixation beeinflusst den Therapieerfolg negativ. Unser Ziel war, bei dieser speziellen Patientengruppe die Okklusionsdauer objektiv zu registrieren und deren Auswirkung auf die Visusentwicklung und die Fixationsänderung in Abhängigkeit vom Alter über einen langen Zeitraum zu untersuchen.
Methoden: In unserer prospektiven multizentrischen Pilotstudie untersuchten wir amblyope Kinder mit exzentrischer Fixation im Alter von 3-16 Jahren während 12-monatiger Okklusionsbehandlung. Der Nahvisus wurde mittels Landoltringen und Lea-Symbolen (jeweils Reihenoptotypen) bestimmt. Die Okklusionsdauer wurde kontinuierlich mit einem TheraMon®-Mikrosensor aufgezeichnet, der am Augenpflaster angebracht wurde. Der Fixationsort am Augenhintergrund wurde mit einem direkten Ophthalmoskop bestimmt. Unsere Ziele waren: Evaluierung der Sehfunktion, Therapieadhärenz und Beurteilung des Fixationsortes des amblyopen Auges. Der Anteil des korrigierten Visusdefizits, die Dosis-Wirkungs-Beziehung und die Therapieeffizienz wurden berechnet.
Ergebnisse: In unserer Studie wurden 12 Patienten mit Schiel- und kombinierter Schiel- und Anisometropieamblyopie im Alter von 2,9-12,4 Jahren (im Mittel 6,5 ± 3,4 Jahre) untersucht. Der Anfangsvisus der amblyopen Augen nach 3 Monaten refraktiver Adaptationsphase lag im Mittel bei 1,4 ± 0,4 logMAR (Spannweite 0,9-2,0), und der 5 Führungsaugen bei 0,3 ± 0,3 logMAR (Spannweite -0,1-0,8). Die mittlere interokuläre Visusdifferenz (IOVAD, Visusunterschied zwischen dem amblyopen Auge und dem Führungsauge) zu Beginn betrug im Mittel 1,1 ± 0,4 log Einheiten (Spannweite 0,5-1,8). Die verschriebene Okklusionsdauer lag im Median bei 7,7 Stunden/Tag (Spannweite 6,6-9,9), die tatsächlich erreichte bei 5,2 Stunden/Tag (Spannweite 0,7-9,7). Nach 12 Monaten betrug die mediane Visusbesserung der amblyopen Augen 0,6 log Einheiten (Spannweite 0-1,6), die mediane IOVAD 0,3 log Einheiten (Spannweite 0-1,8). Multiple Regressionsanalyse mit Rückwärtselimination zeigte, dass sowohl das Alter (p=0,0002) als auch die Okklusionsdosis (p=0,046) signifikante Einflussfaktoren für den Visusanstieg waren. Kinder unter 4 Jahren zeigten das beste Ansprechen mit der niedrigsten Rest-IOVAD (Median 0,1 log Einheiten, Spannweite 0-0,3). Die Effizienzberechnung ergab eine Visusbesserung von etwa einer log Visusstufe pro 100 Stunden Okklusion in den ersten zwei Monaten und einer halben log Visusstufe nach 6 Monaten. Die Therapieeffizienz nahm mit zunehmendem Alter ab (p = 0,01). Trotz einer gewissen Visusbesserung auch bei Patienten im Alter von ≥8 Jahren (Median 0,4 log Einheiten), zeigten diese eine geringere Therapieadhärenz sowie -effizienz (mediane Rest-IOVAD 0,8 log Einheiten). Zentrale Fixation wurde von 9 Patienten nach im Median 3 Monaten erreicht (Spannweite 1-4 Monate). Drei Patienten (>6 Jahre) erreichten keine zentrale Fixation.
Schlussfolgerung: Amblyopie mit exzentrischer Fixation stellt auch bei guter Adhärenz eine Herausforderung für den Therapieerfolg dar. Unsere Studie zeigte erstmals prospektive quantitative Daten basierend auf elektronischer Erfassung der Okklusion bei dieser seltenen Patientengruppe. Es konnte die deutliche Abnahme der Therapieeffizienz mit zunehmendem Alter gezeigt werden. Die Visusbesserung wurde viel stärker vom Alter als von der Okklusionsdosis beeinflusst. Nur Kinder, die zum Okklusionsbeginn jünger als 4 Jahre waren, konnten im Studienzeitraum in ihren amblyopen Augen eine für ihr Alter annähernd normale Sehschärfe und eine IOVAD <0,2 log Einheiten erreichen. Demzufolge sind, trotz möglicher geringer Visusbesserung auch bei älteren Patienten, eine frühzeitige Diagnose und Therapie dieser Patientengruppe unerlässlich für den Therapieerfolg.
Förderung: bereitgestellt durch den Forschungspreis des Vereins „Augenstern e.V.“