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Event-by-event fluctuations of the mean transverse momentum of charged particles produced in pp collisions at s√ = 0.9, 2.76 and 7 TeV, and Pb-Pb collisions at sNN−−−−√ = 2.76 TeV are studied as a function of the charged-particle multiplicity using the ALICE detector at the LHC. Dynamical fluctuations indicative of correlated particle emission are observed in all systems. The results in pp collisions show little dependence on collision energy. The Monte Carlo event generators PYTHIA and PHOJET are in qualitative agreement with the data. Peripheral Pb-Pb data exhibit a similar multiplicity dependence as that observed in pp. In central Pb-Pb, the results deviate from this trend, featuring a significant reduction of the fluctuation strength. The results in Pb--Pb are in qualitative agreement with previous measurements in Au-Au at lower collision energies and with expectations from models that incorporate collective phenomena.
The ALICE collaboration at the LHC reports measurement of the inclusive production cross section of electrons from semi-leptonic decays of beauty hadrons with rapidity |y|<0.8 and transverse momentum 1<pT<10 GeV/c, in pp collisions at s√= 2.76 TeV. Electrons not originating from semi-electronic decay of beauty hadrons are suppressed using the impact parameter of the corresponding tracks. The production cross section of beauty decay electrons is compared to the result obtained with an alternative method which uses the distribution of the azimuthal angle between heavy-flavour decay electrons and charged hadrons. Perturbative QCD calculations agree with the measured cross section within the experimental and theoretical uncertainties. The integrated visible cross section, σb→e=3.47±0.40(stat)+1.12−1.33(sys)±0.07(norm)μb, was extrapolated to full phase space using Fixed Order plus Next-to-Leading Log (FONLL) predictions to obtain the total bb¯ production cross section, σbb¯=130±15.1(stat)+42.1−49.8(sys)+3.4−3.1(extr)±2.5(norm)±4.4(BR)μb.
Freeze-out radii extracted from three-pion cumulants in pp, p–Pb and Pb–Pb collisions at the LHC
(2014)
In high-energy collisions, the spatio-temporal size of the particle production region can be measured using the Bose–Einstein correlations of identical bosons at low relative momentum. The source radii are typically extracted using two-pion correlations, and characterize the system at the last stage of interaction, called kinetic freeze-out. In low-multiplicity collisions, unlike in high-multiplicity collisions, two-pion correlations are substantially altered by background correlations, e.g. mini-jets. Such correlations can be suppressed using three-pion cumulant correlations. We present the first measurements of the size of the system at freeze-out extracted from three-pion cumulant correlations in pp, p–Pb and Pb–Pb collisions at the LHC with ALICE. At similar multiplicity, the invariant radii extracted in p–Pb collisions are found to be 5–15% larger than those in pp, while those in Pb–Pb are 35–55% larger than those in p–Pb. Our measurements disfavor models which incorporate substantially stronger collective expansion in p–Pb as compared to pp collisions at similar multiplicity.
We report on the measurement of the inclusive Υ (1S) production in Pb–Pb collisions at √sNN = 2.76 TeV carried out at forward rapidity (2.5 < y < 4) and down to zero transverse momentum using its μ+μ−decay channel with the ALICE detector at the Large Hadron Collider. A strong suppression of the inclusive Υ (1S) yield is observed with respect to pp collisions scaled by the number of independent nucleon–nucleon collisions. The nuclear modification factor, for events in the 0–90% centrality range, amounts to 0.30 ± 0.05(stat) ± 0.04(syst). The observed Υ (1S) suppression tends to increase with the centrality of the collision and seems more pronounced than in corresponding mid-rapidity measurements. Our results are compared with model calculations, which are found to underestimate the measured suppression and fail to reproduce its rapidity dependence.
A Torrent of Terror
(2014)
Rome Aboh's poetry unmistakably enwraps the condition of the politically and socially cannibalised segment of his society; and the beauty of the verse radiates from his facility with language as the stylist and linguist. The section 'patriotism' with such poems as 'hour of truth' aptly brings out the socially obligatory role of the poets whose mission goes beyond versifying and sharing their personal fantasies and urges. Similarly the poem 'letter to the mp' echoes the agonies of the common masses who feel deceived by the ruling elite in their so-called democratic nations.
This paper deals with left and right dislocation in Embɔsi, a Bantu language (C25) spoken in Congo-Brazzaville. The prosody of dislocation has gathered considerable attention, as it is particularly informative for the theories of the syntax-prosody mapping of Intonation Phrases (a.o. Selkirk, 2009, 2011; Downing, 2011). Concentrating on selected Bantu languages, Downing (2011) identifies two main phrasing patterns. She primarily distinguishes languages in which only right dislocated phrases display a lack of prosodic integration ("asymmetric" languages), from languages in which both left and right dislocations phrase separately ("symmetric" languages). Hiatus avoidance processes, boundary tones and register expansion/reduction indicate that Embɔsi displays a somewhat more intricate phrasing pattern. In this language, both left and right dislocated items sit outside of the Intonation Phrase formed by the core-clause, but only the latter form their own Intonation Phrase. We also discuss the prosody of multiple dislocations (i.e. with two dislocated arguments), which have not so far received all the attention they deserve. What we observe in Embɔsi is that either the two dislocated items phrase together and are not integrated to the core Intonation Phrase, or only the outermost dislocated element phrases separately.
Construction and commissioning of a setup to study ageing phenomena in high rate gas detectors
(2014)
In high-rate heavy-ion experiments, gaseous detectors encounter big challenges in terms of degradation of their performance due to a phenomenon dubbed ageing. In this thesis, a setup for high precision ageing studies has been constructed and commissioned at the GSI detector laboratory. The main objective is the study of ageing phenomena evoked by materials used to build gaseous detectors for the Compressed Baryonic Matter (CBM) experiment at the future Facility for Antiproton and Ion Research (FAIR).
The precision of the measurement, e.g., of the gain of a gaseous detector, is a key element in ageing studies: it allows to perform the measurement at realistic rates in an acceptable time span. It is well known the accelerating ageing employing high intensity sources might produce misleading results. The primary objective is to build an apparatus which allows very accurate measurements and is thus sensitive to minute degradations in detector performance. The construction and commissioning of the
setup has been carried out in two steps. During the first step of this work, a simpler setup which already existed in the detector laboratory of GSI had been utilised to define all conditions related to ageing studies. The outcome of these studies defined the properties and characteristics that must be met to build and operate a new, sophisticated and precise setup. The already existing setup consisted of two identical Multi Wire Proportional Chambers (MWPCs), a gas mixing station, an 55Fe source, an x-ray generator, an outgassing box and stainless steel tubing. In a first step, the gain and electric field configuration of the MWPCs were simulated by a combination of a gas simulation (Magboltz) and electric field simulation program (Garfield). The performance and operating conditions of the chambers have been thoroughly characterised before utilising them in first preparatory ageing test. The main diagnostic parameter in ageing studies is the detector gain, thus it is mandatory for precise ageing studies to minimise the systematic and statistical variation of the pressure and temperature corrected gain. To achieve the required accuracy, several improvements of the chamber design and the gas system have been implemented. In addition, the temperature measurement has been optimised. During the preparatory tests, several ageing studies have been carried out. The ageing effect of seven materials and gases have been carried out during these tests: RTV-3145, Ar/CO2 gas, Durostone flushed with Ar/Isobutane gas, Vetronit G11, Vetronit G11 contaminated with Micro 3000 and Gerband 705. The results of these studies went into the design of the new sophisticated ageing setup. For example some tests revealed that there was, even after cleaning, a certain level of contamination with "ageing agents" in the existing setup, which made it imperative to ensure a very high level cleanness of all components during the construction of the setup. The curing period of some testing samples like glues or the gas flow rate were found to be very important factors that must be taken into account to obtain comparable results. Very important changes in the chamber design have been made, i.e., the aluminium-Kapton cathodes used in MWPCs have been replaced with multi-wire planes and the fibreglass housing of the chamber has been changed to metal. The second step started with building the new setup which was designed based on the findings from the first step. The new ageing setup consists of three MWPCs, two moving platforms, an 55Fe source, a copper-anode x-ray generator, two outgassing boxes, both flexible and rigid stainless steel tubes. Before fabrication of the chambers, simulations of their electric field and the gain have been done using Magboltz and Garfield programs. After that, the chambers were installed and tested. A 0.3% peak-to-peak residual variation of the corrected gain has been achieved. Finally, the complete setup has been operated with full functionality in no-ageing conditions during one week. This test revealed very stable gain in all three chambers. After that two materials (Gerban 705 and RTV-3145) have been inserted in the two outgassing boxes and tested. They revealed an ageing rate of about 0.3%/mC/cm and 3%/mC/cm respectively. The final test proves the stability and accuracy of the ageing measurements carried out with the ageing setup at the detector laboratory at GSI which is ready to conduct the envisaged systematic ageing studies.
The European Central Bank (ECB) has finalized its comprehensive assessment of the solvency of the largest banks in the euro area and on October 26 disclosed the results of this assessment. In the present paper, Acharya and Steffen compare the outcomes of the ECB's assessment to their own benchmark stress tests conducted for 39 publically listed financial institutions that are also included in the ECB's regulatory review. The authors identify a negative correlation between their benchmark estimates for capital shortfalls and the regulatory capital shortfall, but a positive correlation between their benchmark estimates for losses under stress both in the banking book and in the trading book. They conclude that the regulatory stress test outcomes are potentially heavily affected by discretion of national regulators in measuring what is capital, and especially the use of risk-weighted assets in calculating the prudential capital requirement.
Polypharmakologie hat in den letzten Jahren mehr und mehr an Bedeutung in der pharmazeutischen Forschung gewonnen und könnte in Zukunft zu einem Umdenken in der Entwicklung neuer Wirkstoffe führen. Das wachsende Verständnis für biologische Zusammenhänge, im speziellen für die starke Vernetzung zwischen verschiedenen Signalwegen oder Gewebearten, und die daran beteiligten Proteine, könnten zu gänzlich neuen Strategien führen. Beispiele aus dem Bereich der Onkologie und der Entwicklung von Neuroleptika haben bereits gezeigt, dass eine Intervention an mehreren Stellen eines solchen komplexen Netzwerkes zu wirksameren und gleichzeitig sichereren Wirkstoffen führen kann. Erkenntnisse aus der Systembiologie und die retrospektive Analyse bereits zugelassener Wirkstoffe machen deutlich, dass viele erfolgreiche Wirkstoffe nur aufgrund ihres polypharmakologischen Wirkprofils so effektiv sind – wenngleich dies bei Ihrer Entwicklung oftmals nicht beabsichtigt war.
Das rationale Design sogenannter „multitarget Wirkstoffe“ stellt bis heute eine große Herausforderung dar. Aus Sicht eines medizinischen Chemikers bedeutet es die Verknüpfung zweier, auf unterschiedliche Targets aktiver, Liganden zu einem neuen Wirkstoff, ohne einen signifikanten Aktivitätsverlust auf die einzelnen Targets herbeizuführen. Ein naheliegender Ansatz zur Verbindung zweier Liganden ist die Verknüpfung der Moleküle über einen flexiblen Linker. Dieser Ansatz kann zwar in vitro zu sehr potenten Wirkstoffen führen, birgt jedoch pharmakokinetische Nachteile, bedingt durch das hohe Molekulargewicht, die sich oft erst in vivo zeigen. Die Schwierigkeit besteht also zum einen in der Aufrechterhaltung der individuellen Aktivität auf das jeweilige Target und zum anderen im Erreichen einer guten Balance zwischen Aktivität und Komplexität des Liganden. Damit soll ausreichend Raum für spätere Optimierung von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften gewährleistet werden. Bisher wurden nur wenige Computer-gestützte Ansätze entwickelt um diese und ähnliche Fragestellungen zu bearbeiten. Aus diesem Grund ist die Entwicklung neuer in silico Verfahren zur Identifzierung von multitarget Liganden ein Kernthema dieser Arbeit. Die Implementierung eines Fragment-basierten Ansatzes hält die Komplexität der Liganden möglichst gering und bietet genügend Raum für eine anschließende, multi-dimensionale Optimierung an zwei oder mehreren Targets.
In der ersten Studie wurde eine Pharmakophor-basierte Strategie verfolgt. Die Repräsentation eines Liganden durch ein Pharmakophormodell stellt eine abstrakte dreidimensionale Darstellung der für die biologische Aktivität relevanten Strukturmerkmale dar. Diese Abstraktion vereinfacht den Vergleich zweier Verbindungen und erlaubt gleichzeitig Spielraum für chemische Variabilität. Bei diesem Ansatz wurden Pharmakophormodelle, jeweils für eine Vielzahl aktiver Liganden zweier Targets, erzeugt und paarweise miteinander verglichen. Sobald zwei Pharmakophormodelle eine genügend große Anzahl an Pharmakophorpunkten in räumlich ähnlicher Orientierung teilen, stellt dieses gemeinsame Pharmakophor die Basis eines potentiellen multitarget Liganden dar. In der beschriebenen Studie wurde dieses Verfahren anhand von aktiven Liganden der löslichen Epoxid Hydrolase (sEH) und 5-Lipoxygenase (5-LO) evaluiert. Die auf dieser Grundlage identifizierten multitarget Pharmakophormodelle wurden zum anschließenden Screening einer Fragement-Datenbank verwendet und führten zu 9 aktiven Liganden für sEH und 5-LO. Diese Liganden besitzen chemische Grundgerüste (Scaffolds), die in der Literatur bisher noch nicht als aktive sEH- oder 5-LO-Liganden beschrieben wurden und somit eine ideale Grundlage für die Entwicklung neuer Wirkstoffe darstellen. Für eine der gefundenen Verbindungen, basierend auf einem Benzimidazol-Gerüst, wurden Aktivitäten im niedrig mikromolaren Bereich für beide Targets bestimmt. Diese Verbindung und weitere Derivate werden zu diesem Zeitpunkt weiter charakterisiert um eine erste Struktur-Aktivitäts-Beziehung aufzustellen und die Eignung dieser Substanzklasse als potentielle Leitstruktur für neue, duale sEH/5-LO Liganden zu überprüfen.
Parallel dazu wurde eine Substruktur-basierte Strategie verfolgt um Rückschlüsse auf jene Strukturmerkmale zu ziehen, die für die Aktivität auf dem jeweiligen Target verantwortlich sein könnten. Dazu wurden in einem ersten Schritt alle aktiven Liganden zweier Targets auf ihre möglichst maximalen gemeinsamen Substrukturen reduziert. Für jedes Target wird damit ein Set von Substrukturen generiert, welches die für die Bindung an das jeweilige Target charakteristische Strukturmerkmale enthält. Diese Substrukturen, repräsentieren den chemischen Raum des jeweiligen Targets und stellten die Trainingsdaten für den entwickelten multiSOM Ansatz dar. Dieser Ansatz basiert auf dem automatisierten Vergleich von selbst-organisierenden Karten und hebt Gemeinsamkeiten zwischen diesen Substruktursets in einer leicht zu interpretierenden, visuellen Form hervor. Dies erlaubt die Identifizierung von gemeinsamen Substrukturen aus beiden verwendeten Substruktursets, welche potentielle duale Strukturelemente darstellen.
Die Validierung dieses Ansatzes erfolgte erneut auf Basis bekannter 5-LO- und sEH-Liganden. Unter 24 ausgewählten Verbindungen konnten neun Fragmente identifiziert werden, die auf einem der beiden Targets und 5 Fragmente, die auf beiden Targets im niedrig mikromolaren Bereich inhibierend wirken. Einer dieser dualen Fragmente wurden anschließend als Basis für eine Substruktursuche in einer Inhouse Datenbank verwendet. Die daraus resultierende Verbindung, die einen Teil des ursprünglichen Fragments beinhaltet, wirkt sowohl auf sEH als auch 5-LO in nanomolaren Konzentrationen inhibierend. Auch diese Verbindung wird zu diesem Zeitpunkt weiter charakterisiert und stellt eine vielversprechende Basis als Leitstruktur neuer dualer sEH/5-LO-Liganden dar.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorgestellten Methoden neue Möglichkeiten bieten, das rationale Design von multitarget Liganden zu unterstützen. Die Pharmakophor-basierte Methode kann besonders dann von Vorteil sein, wenn bereits Strukturinformationen für beide Targets bzw. die bioaktiven Konformationen der Liganden vorliegen. Für einen ausschließlichen Liganden-basierten Ansatz stellt die Verwendung der MultiSOM, und damit die Identifizierung gemeinsamer Strukturelemente der Liganden, die bessere Methode dar.
Im zweiten Teil dieser Arbeit werden Studien zur Identifizierung neuer Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) Partialagonisten beschrieben. Auch in diesem Fall wurden zwei unterschiedliche Strategien verfolgt. Da FXR eine starke strukturelle Anpassung abhängig vom gebundenen Liganden aufweist („induced fit“), sind rein strukturbasierte virtuelle Screening-Methoden nur eingeschränkt einsetzbar. Aus diesem Grund sollte zunächst ein Liganden-basierter Drug Repurposing Ansatz verfolgt werden, bei dem bereits zugelassene Wirkstoffe mit potentiell FXR-modulierenden Eigenschaften identifiziert werden sollten. Der Vorteil des Drug Repurposing besteht darin, dass die betrachteten Wirkstoffe bereits intensiv hinsichtlich Sicherheit und Bioverfügbarkeit untersucht wurden. Somit kann man sich bei der Entwicklung verstärkt auf die biologische Aktivität auf das neue Target konzentrieren.
Erneut wurden selbstorganiserende Karten (SOMs) verwendet, um zugelassene Wirkstoffe mit FXR-Aktivität zu identifizieren. Trainiert wurde die SOM auf einem Datensatz bestehend aus bekannten FXR-Agonisten zum einen und der DrugBank Datenbank mit zugelassen Wirkstoffen zum anderen. Die Eigenschaft der SOM Verbindungen mit ähnlicher biologischer Aktivität in räumlicher Nähe auf der Karte zu clustern führte zu einer Anhäufung an bekannten FXR-Agonisten auf einigen wenigen Neuronen. Auf solchen sogenannten Aktivitätsinseln wurden zusätzlich auch zugelassene Wirkstoffe platziert, wenn ihre Ähnlichkeit zu den FXR-Agonisten ausreichend hoch war. Die auf den Aktivitätsinseln angesiedelten Wirkstoffe wurden anschließend bestellt und hinsichtlich ihrer FXR-Aktivität in einem Transaktivierungs-Assay untersucht. Unter den bestellten Verbindungen konnten sechs Liganden mit einer signifikanten relativen FXR-Aktivierung identifiziert werden. Weitere Hinweise auf eine mögliche FXR-Aktivierung der Verbindungen gaben in der Literatur beschriebene Nebeneffekte, die mit einer FXR-Aktivierung in Zusammenhang stehen könnten. Die potentenste Verbindung, der zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib, wurde zusätzlich in Bezug auf FXR-basierte SHP mRNS Induktion untersucht. In qPCR-Experimenten konnte dabei eine mit GW4064 vergleichbare Induktion in HepG2 Zellen gezeigt werden. Diese Ergebnisse untermauern die aus der Literatur gewonnen Vermutung, dass Imatinib FXR-modulierende Eigenschaften besitzt und somit eine interessante Grundlage für die Entwicklung neuer FXR-Partialagonisten darstellt. Zu diesem Zeitpunkt werden weitere Imatinib-Derivate synthetisiert und diese Struktur als mögliche Leitstruktur charakterisiert.
In einer zweiten Studie wurde eine Kombination aus Liganden- und Struktur-basierten Ansatz verfolgt. Dabei wurden sämtliche Struktur-Informationen aus publizierten FXR-Kristallstrukturen und den darin kokristallisierten Liganden gebündelt, um die Auswirkungen des zu Beginn erwähnten induced-fit Effekts zu minimieren. Auf Basis der ko-kristallisierten Liganden wurden zunächst zwei Konsensus-Pharmakophormodelle erstellt. Diese Modelle wurden in einem anschließenden Schritt jeweils mit einem Konsensus-Pharmakophormodell, das mit Hilfe von Protein-Ligand-Interaktions-Fingerprints (PLIF) aus den korrespondieren Kristallstrukturen abgeleitet wurde, überlagert und kombiniert. Diese kombinierten Modelle vereinten sowohl Informationen der strukturellen Gemeinsamkeiten der Liganden als auch gemeinsame, relevante Interaktionspunkte zwischen Ligand und Rezeptor aus den Kristallstrukturen. Das Pharmakophor-Screening mit anschließender Docking Analyse führte zu 42 getesteten Verbindungen, von denen 12 Strukturen eine signifikante relative FXR-Aktivierung zeigten. Darunter konnte ein Partial-Agonist mit einem EC50 von 480 nM bei einer maximalen Aktivierung von ca. 14% im Vergleich zur Referenz GW4064 identifiziert werden. Auch diese Verbindung wird zum aktuellen Zeitpunkt weiter charakterisiert und könnte in Zukunft als Leitstruktur für neue FXR-Partialagonisten dienen.
In beiden Studien konnten neue FXR-Agonisten mit bisher noch nicht beschriebenen Scaffolds identifiziert werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Verwendung bereits zugelassener Wirkstoffe für neue Indikationen eine attraktive Quelle für neue Leitstrukturen darstellen kann und im Zuge dessen bisher ungeklärte Nebeneffekte bekannter Wirkstoffe aufgeklärt werden können.
Abschließend lässt sich festhalten, dass selbstorganisierende Karten eine universelle Methode zur Erkennung und Analyse von polypharmakologischen Zusammenhängen darstellen. Des Weiteren lassen sich mit ihrer Hilfe chemische Räume repräsentieren und durch den in dieser Arbeit entwickelten MultiSOM-Ansatz direkt vergleichen. Dies ermöglicht auf intuitive und effiziente Weise die Identifizierung von überlappenden chemischen Räumen und somit möglicher polypharmakologischer Zusammenhänge.