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Identifikation eines neuen Brustkrebsantigens NW-BR-3 mittels serologischem Screening (SEREX)
(2005)
Die Tumortherapie hat in den letzten Jahren, vor allem durch die Etablierung neuer molekularbiologischer Techniken, die den Tumor mittels spezifischer immunologischer Methoden angreifen, enorme Fortschritte erzielt. Nach wie vor ist das Mammakarzinom eine der häufigsten Krebsarten der Frau und immer noch eine der häufigsten Todesursachen. Die bisherigen nicht chirurgischen Therapiestrategien richten sich in erster Linie gegen die allgemeine Zellteilung (Strahlen- oder Chemotherapie) oder sind Antagonisten gegen einen Hormonrezeptor. Die Hinwendung zu speziellen molekularbiologischen Zielen mittels Antigenen scheint hier neue Möglichkeiten der Therapie zu eröffnen. So konnten Boon et al. Ziele von zytotoxischen T-Zellen bei Melanomen isolieren. Die hiermit gefundenen Antigene weisen ein gemeinsames charakteristisches Merkmal auf: ihre Expression in Normalgeweben ist auf Keimzellen in Testis und Ovar beschränkt. Folgerichtig wurde diese Klasse von Antigenen als cancer-testis Antigene beschrieben. Diese Technik stößt jedoch an ihre Grenzen, sobald die Etablierung von stabilen T-Zellinien in bestimmten Tumore nicht gelingt. Pfreundschuh et al. entwickelten daher die SEREX (Serological Analysis of cDNA Expression libraries) genannte Klonierungstechnik, die Antigene basierend auf einer spontanen humoralen Immunantwort des Patienten identifiziert, und somit auf die Etablierung von Zellinien verzichtet. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Identifizierung neuer Tumorantigene als potentielle Zielantigene für Immuntherapiestrategien beim Mammakarzinom. In einem Mammakarzinomscreening identifizierten wir die bereits zuvor beschriebenen Tumorantigene NY-BR-1 und SCR1, sowie ein weiteres, bisher unbekanntes Antigen NW-BR-3, welches ein Cancer-Testis ähnliches Expressionsmuster zeigt. Die Expression dieser Antigene und Implikationen für Immuntherapieansätze wird diskutiert.
Die vorliegende Studie wurde durchgeführt, um den Einfluss der präanalytischen Temperatur- und Lagerungsbedingungen für die Bestimmung der VWF-Parameter eingehender zu untersuchen. Wir untersuchten bei 10 gesunden Personen, 10 Patienten mit von Willebrand-Syndrom Typ 1, 5 Patienten mit VWS Typ 2 und 10 Patienten der neurochirurgischen Klinik den Einfluss verschiedener Lagerungsbedingungen auf VWF:RCo, VWF:Ag, VWF:CB, APTT und FVIII:C. Pro Patient entstanden so folgende Proben: PS Das Blut (ein Röhrchen) wurde sofort zentrifugiert und der Überstand anschließend bei 80° C eingefroren. CR3/CR6 Das Citratblut (zwei Röhrchen) wurde für drei bzw. sechs Stunden bei Raumtemperatur gelagert, daraufhin zentrifugiert und eingefroren.. CE3/CE6 Das Citratblut (zwei Röhrchen) wurde für drei bzw. sechs Stunden in Eis gelagert, dann zentrifugiert und eingefroren. CK3/CK6 Das Citratblut (zwei Röhrchen) wurde für drei bzw. sechs Stunden zwischen zwei Kühlakkus gelagert, anschließend zentrifugiert und eingefroren. PR3/PR6 Der Plasmaüberstand aus einem Citratröhrchen wurde nach der Zentrifugation abpipettiert, auf zwei Reagenzgläser verteilt und für drei bzw. sechs Stunden bei Raumtemperatur gelagert und danach eingefroren. PE3/PE6 Der Plasmaüberstand aus einem Citratröhrchen wurde nach dem Zentrifugieren abpipettiert, auf zwei Reagenzgläser verteilt und für drei bzw. sechs Stunden in Eis gelagert und nachfolgend eingefroren. Wie man an Hand der Ergebnisse sehen kann, verursachte die gekühlte Lagerung von Citratvollblut teilweise dramatische Veränderungen der Ausgangswerte PS. Zusammenfassend fanden wir keine Kälteinduzierte Erniedrigung der VWF-Parameter im Plasma und bei Patienten mit VWS, Typ 2 ohne messbare Ristocetin-Cofaktor-Aktivität. Auf Grund dieser Ergebnisse nahmen wir an, dass der Kälte-induzierte Verlust der VWF-Parameter und der Faktor VIII-Aktivität zum einen die Gegenwart von Thrombozyten und zum anderen die Anwesenheit hochmolekularer vWF-Multimere benötigte. Wir vermuteten, dass es nur bei Anwesenheit von Thrombozyten und HMW-VWF zu einem hochgradig kälteinduzierten Verlust von VWF:RCo, VWF:Ag und FVIII:C kommt. Von Berger et al (1998) wurde bereits publiziert, dass sich die Thrombozyten bei Kälteeinwirkung in ihrer Zytoskelettstruktur verändern. Hoffmeister et al. (2003) konnten eine kälteinduzierte Zusammenlagerung der GPIb-Rezeptoren n der Thrombozyten-Zelloberfläche beobachten. Wir nahmen an, dass der kälteinduzierte Verlust des VWF auf eine durch Kälte geförderte Bindung des VWF an Thrombozyten, wahrscheinlich durch die gesteigerte Zugänglichkeit der GPIba Untereinheit des vWF, zurückzuführen ist. Auf Grund unserer Ergebnisse empfehlen wir Blut zur Analyse der vWF-Parameter bei Raumtemperatur und nicht bei 4°C zu lagern, ebenso Blutproben zur Bestimmung nicht auf Eis zu verschicken. Empfehlungen für die Behandlung von Blutproben für die Gerinnungsdiagnostik: Die Blutentnahme soll wegen der möglichen tageszeitlichen Schwankungen zwischen 7.00 Uhr und 9.00 Uhr erfolgen. Eine lange und intensive Venenstauung ist zu vermeiden. Die Blutabnahme sollte mit einer großlumigen Kanüle, unter einem gleichmäßigen und zügigem Bluteinstrom, erfolgen. Bei der Abnahme mehrerer Blutentnahmeröhrchen sollte die Gerinnungsdiagnostik erst als zweites oder drittes Röhrchen entnommen werden, um eine Kontamination mit Gewebsthrombokinase zu vermeiden. Das Gerinnungsröhrchen sollte bis zu Markierung gefüllt sein und anschließend mehrfach geschwenkt werden, um eine gleichmäßige Durchmischung von Antikoagulans und Blut zu gewährleisten (Fiedler et al, 2004). Für eine unmittelbare Untersuchung sollte die Lagerung bei Zimmertemperatur erfolgen, Aufbewahrung im Kühlschrank sollten durch Kälteaktivierung unbedingt vermieden werden, da dies zu Gerinnungszeitveränderungen führen kann. Dies steht im Gegensatz zu den NCCLS-Richtlinien von 1998 (Wayne, 1998), die vorgaben, dass für Gerinnungsanalysen verwendete Proben gekühlt gelagert werden sollten, wenn sie nicht innerhalb von zwei Stunden getestet werden können. Bei einer für einen späteren Zeitpunkt geplanten Untersuchungen sollte Citratplasma portioniert eingefroren werden. Das Auftauen der gefrorenen Proben sollte im Wasserbad bei 37°C erfolgen, wobei auf gründliche Durchmischung und vollständige Lösung eventueller Kryopräzipitate zu achten ist. Die anschließende Untersuchung muß unverzüglich erfolgen, da die Stabilität verschiedener Faktoren nach dem Auftauen herabgesetzt ist (Lutze et al, 1999). Wiederholtes Einfrieren und Auftauen ist nicht zulässig. Die Durchführung der Globaltests sollte maximal vier Stunden nach der Blutentnahme durchgeführt worden sein (Guder et al, 2000; Guder et al, 2002; Narayanan, 2000;Tilsner et al, 1986). Die Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität sollte jedoch bis spätestens zwei Stunden nach der Blutentnahme abgeschlossen sein (Lutze et al, 1999; Müller, 1993).
The illusion of apparent motion can be induced when visual stimuli are successively presented at different locations. It has been shown in previous studies that motion-sensitive regions in extrastriate cortex are relevant for the processing of apparent motion, but it is unclear whether primary visual cortex (V1) is also involved in the representation of the illusory motion path. We investigated, in human subjects, apparent-motion-related activity in patches of V1 representing locations along the path of illusory stimulus motion using functional magnetic resonance imaging. Here we show that apparent motion caused a blood-oxygenation-level-dependent response along the V1 representations of the apparent-motion path, including regions that were not directly activated by the apparent-motion-inducing stimuli. This response was unaltered when participants had to perform an attention-demanding task that diverted their attention away from the stimulus. With a bistable motion quartet, we confirmed that the activity was related to the conscious perception of movement. Our data suggest that V1 is part of the network that represents the illusory path of apparent motion. The activation in V1 can be explained either by lateral interactions within V1 or by feedback mechanisms from higher visual areas, especially the motion-sensitive human MT/V5 complex.
Prostaglandin E2 is the major prostaglandin involved in colorectal carcinogenesis. The biosynthesis of prostaglandin E2 is accomplished by several terminal prostaglandin E synthases through catalytical conversion of the cyclooxygenase product prostaglandin H2. Among the known terminal prostaglandin E synthases, microsomal prostaglandin E synthase type 1 and type 2 were found to be overexpressed in colorectal cancer, however the role and regulation of these enzymes in this tumor entity are yet not fully understood. Here we report that the cyclopentenone prostaglandins 15-deoxy-D12,14-prostaglandin J2 and prostaglandin A2, which have been shown to modulate cell growth and neoplasia, selectively down-regulate microsomal prostaglandin E synthase type 2 mRNA and protein expression in the human colorectal carcinoma cell lines Caco-2 and HCT 116. This effect appeared to be PPARgamma independent and was not found to require G-protein-coupled receptor activation. Instead, inhibition of microsomal prostaglandin E synthase type 2 by cyclopentenone prostaglandins may be mediated by covalent binding of the cyclopentenone ring to cysteine residues on signalling molecules or via a redox-dependent mechanism. Inhibition of microsomal prostaglandin E synthase type 2 was subsequently followed by decreased prostaglandin E synthase activity, which in turn contributed at least in part to the anti-proliferative action of cyclopentenone prostaglandins in HCT 116 cells. Collectively, these data unravel a novel mechanism for the growth-inhibitory effects of cyclopentenone prostaglandins and expose microsomal prostaglandin E synthase type 2 as a new potential target for pharmacological intervention in the treatment of colorectal cancer.
This thesis presents a model for the dynamical description of deconfined quark matter created in ultra-relativistic heavy ion collisions, treating quarks and antiquarks as classical point particles subject to a colour-dependent, Cornell-type potential interaction. The model provides a dynamical handle for hadronization via the recombination of quarks and antiquarks in colour neutral clusters. Gluons are not included explicitly in the model,but are described in an effective manner by the means of the potential interaction. The model includes four different quark flavours (up, down, strange and charm) and uses current masses for the quarks. The dynamical evolution of a system of colour charges subject to the Hamiltonian equations of motion of the model yields the formation of colour neutral clusters of quarks and antiquarks, which are subject only to a small remaining interaction, the strong interquark potential notwithstanding. These clusters can be mapped onto hadrons and hadronic resonances. Thus, the model allows a dynamical description of quarks degrees of freedom in heavy ion collisions, including a recombination scheme for hadronization. The thermal properties of the model turn pout to be very satisfying. The model shows a transition from a confining phase to a deconfined phase with rising temperature, going hand in hand with a softest point in the equation of state and a rise of energy density and pressure to the Stefan-Boltzmann limit of a gas of quarks and antiquarks. Moreover, the potential interaction is screened in the deconfined phase. For the dynamical description of ultra-relativistic heavy ion collision, the qMD model is coupled to UrQMD as a generator for its initial conditions. In this way, a fully dynamical description of the expansion and hadronization of the fireball created in such collisions can be achieved. Non-equilibrium aspects of the expansion dynamics and hadronization by recombination of quarks and antiquarks are discussed in detail, and a comparison with experimental data of collisions at the CERN-SPS is presented. The big advantage of the qMD model is the possibility to study cluster formation, including exotic clusters, and fluctuations in a dynamical manner. As an example, event-by-event fluctuations in electric charge are studied. Such fluctuations have been proposed as a clear criterion to distinguish a deconfined system from a hadrons gas. However, experimental data show hadron gas fluctuation measures even at RHIC, where deconfinement is taken for granted. We will see how the dynamics of quark recombination washes out the quark-gluon plasma signal in the fluctuation criterion. Moreover, we will discuss briefly the problem of entropy at recombination. In a second application, the formation of exotic hadronic clusters, larger than usual mesons and baryons, is studied. Such clusters could provide new measures for the thermalization and homogenization of a deconfined gas of colour charges. Moreover, number estimates for exotic clusters from recombination are considerably lower than corresponding predictions from thermal models, providing a clear difference between statistical hadronization and hadronization via quark recombination. A detailed analysis is provided for pentaquark candidates such as the Theta-Plus. It turns out that the distribution of exotic states over strangeness, isospin, and spin could provide a sensitive measure for thermalization and decorrelation in the deconfined quark phase, if it could be measured.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Arzt-Patient-Beziehung von HIV-Patienten im Hinblick auf bestehende Adherence-Probleme mithilfe qualitativer Methoden untersucht. Dieser Aspekt wurde in der Adherence-Forschung im HIV-Bereich entgegen den Tendenzen der allgemeinen Adherence-Forschung, im Rahmen derer die Arzt-Patient-Beziehung als bedeutsamer Einflussfaktor gilt, bislang nur wenig berücksichtigt. 20 an der Untersuchung teilnehmende Patienten wurden in der HIV-Ambulanz der Universität Frankfurt dergestalt rekrutiert, dass durch ärztliche Zuordnung zwei vergleichbare Gruppen, adhärente und wenig adhärente Patienten, entstanden. Gleichzeitig schätzen die behandelnden Ärzte und die Patienten das Medikamenteneinnahmeverhalten mithilfe von Fragebögen ein. Die Einstufung der Ärzte in eine der beiden Gruppen „adhärent/nicht adhärent“ zeigte in der vorliegenden Untersuchung eine relative Übereinstimmung mit der Selbstbeurteilung der Patienten (Exakter Test nach Fisher: p=0,017). Den Patienten schien es ungeachtet ihrer Adherence schwer zu fallen, sich an ein exaktes zeitliches Einnahmeschema zu halten. Das Mittel der eingenommenen Medikamente lag nach ärztlicher Schätzung für die Patienten der adhärenten Gruppe bei 97% (SD=4) der verordneten Medikamente und für die der nicht adhärenten Gruppe bei 69% (SD=17). Bei der Auswertung des Ärztefragebogens fiel auf, dass der Schwellenwert der Adherence für die befragten Ärzte nicht klar definiert zu sein scheint. Eine wissenschaftlich gesicherte (Neu-)Bestimmung dieses Schwellenwertes der Adherence könnte eine Entlastung von den aus dieser Unsicherheit resultierenden Konflikten für den Patienten bedeuten. Zur Exploration der Arzt-Patient-Beziehung aus der Patientensichtweise wurde auf die handlungsorientierte Methode des Psychodramas zurückgegriffen. Die mittels Rollentausch ermöglichten Inszenierungen eines Arzt-Patient-Gespräches wurden mit Videokameras dokumentiert. Die Auswertung der transkribierten Videos geschah mithilfe der Methode der objektiven Hermeneutik. Aus der Stichprobe wurde durch Kontrastierung eine Auswahl von vier Patienten getroffen. Dies geschah nach den Kriterien „adhärent“ vs. „nicht adhärent“ und „Rollentausch möglich“ vs. „kein Rollentausch möglich“. Es konnte eine Spezifität der untersuchten Patienten abgebildet werden, die nach Heranziehung einschlägiger Literatur durchaus als HIV-typisch verstanden werden kann: In den Darstellungen der Arzt-Patient-Beziehungen imponierten diffuse Nähe-Distanz-Regelungen sowie eine Nicht-Einhaltung des traditionellen asymmetrischen Arzt-Patient-Verhältnisses. Die Patienten traten in übertragungsreichen Beziehungen mit Vergemeinschaftungstendenzen an den Arzt heran. Erklärungsansätze hierfür könnten sein: Eine Traumatisierung durch die HIV-Infektion, eventuell ein kumulatives Trauma einschließend; eine vermeintliche, auf bereits bestehende subkulturelle Identitäten aufbauende „HIV-Identität“; die besondere Stellung der HIV-Infektion im Gesundheitssystem sowie das Fortdauern bereits der Prä-HAART-Ära entstammender Strukturen; ein allgemeinen Wandel des Gesundheitssystems und/oder ein einrichtungsspezifischer Einfluss. Aufbauend auf diese strukturellen Besonderheiten wurde eine Hypothese für die weitere Beschäftigung mit dem Thema „Adherence bei HIV-infizierten Patienten“ generiert: Entsprechend der Kontrastierung nach adhärenten vs. nicht adhärenten Patienten ließe sich als Erklärungsmodell folgern, dass die HIV-Patienten unter der Bedingung, dass ihr Verhältnis zum Arzt ein Besonderes ist, bereit sind, den ärztlichen Anweisungen zu folgen. Daraus könnte ein individueller Grad der Bedürftigkeit bzw. eines Wunsches, als etwas Besonderes in der Beziehung zu ihrem Arzt anerkannt zu werden, resultieren, bei dessen Überschreitung der Patient sich adhärent verhielte. Demnach könnte sich die Zufriedenheit mit der Arzt-Patient-Beziehung als Befriedigung der Bedürftigkeit bzw. o.g. Wunsches verstehen lassen. Die Hypothese legt weiterhin nahe, dass Adherence-Probleme vornehmlich auf einen Selbstwertkonflikt als Konfliktmuster bzw. eine Selbstwertregulierung innerhalb der bestehenden Arzt-Patient-Beziehung zurückführbar wären. Inwieweit die Ausprägung dieser Konfliktstruktur für adhärentes bzw. nicht adhärentes Verhalten verantwortlich ist, ist in weiterführenden Untersuchungen zu klären. Im Rahmen der Einzelfallanalysen offenbarten sich Probleme, die in einer normalen Arzt-Patient-Beziehung kaum lösbar sind. Den hohen Erwartungen an die Adherence entsprechend sollten demnach Strategien ausgebildet werden, mittels derer nach hinreichender Diagnostik eine Behandlung der nicht zur Adherence fähigen Patienten durch verschiedene Interventionen möglich wird. Diese sollten dem individuellen Problem gebührend von psychoedukativen Herangehensweisen über psychotherapeutischen Maßnahmen bis hin zu speziellen Projekten, innerhalb derer eine Behandlung der nicht zur der Adherence fähigen Patienten angeboten wird, reichen.
Nucleotide-binding domains (NBDs), roughly 27 kDa in size, are conservative components of the large family of ABC (ATP-binding cassette) transporters, which includes importers, exporters, and receptors. NBDs or ABC-ATPases supply energy for the translocation of a vast variety of substrates across biological membranes. Despite their hydrophilic sequence, many NBDs tend to aggregate and precipitate in solution upon isolation from the complete transporter. The conditions stabilizing an extremely labile NBD component of the E.coli HlyA transporter, HlyB-NBD, were developed. As a result, the pure highly concentrated enzyme was protected from precipitation for months that allowed screening of the unlimited crystallization conditions in the presence of different substrates and performance of the reproducible functional assays. HlyB-NBD was characterized in regard to its uncoupled ATPase activity, oligomeric state, and stability in solution. Comparative analysis of protein stability and ATPase activity in various buffers suggested an inverse relationship between the two. Kinetic analysis of ATPase activity revealed ATP-induced protein dimerization. Gel-filtration experiments with the wild type protein and H662A-mutant of HlyB-NBD provided further evidence of protein dimerization in the presence of ATP. The crystal structures in post- and pre-hydrolysis nucleotide-bound states of HlyB-NBD were determined at 1.6Å and 2.5Å resolution, respectively. While the hydrolytically deficient H662A mutant of HlyB-NBD was crystallized as a stable dimer in the presence of ATP or ATP-Mg2+, with two nucleotide molecules sandwiched between the two monomers, the same protein was shown to be a monomer in the ADP-loaded state. The wild type protein failed to develop crystals with bound ATP, yet formed ADP-bound crystals identical to those of the H662A-mutant. The X-ray structures of HlyB-NBD in various states of the hydrolytic cycle and the functional studies of the enzyme have provided an opportunity to characterize enzyme-substrate complexes and protein-protein interactions between the NBD subunits in great detail. Comparison of the nucleotide-free, the ADP-, and the ATP-loaded states revealed oligomeric and conformational changes of the protein upon substrate binding and resulted in a molecular picture of the catalytic cycle. The correlated results of the structural and functional investigations of HlyB-NBD are discussed with relation to the mechanism of action of ABC transporters.
Zielsetzung dieser Arbeit war die Klärung der Frage inwieweit Schlafstörungen, die schon während der Trinkphase auftreten, in einem Zusammenhang mit Schlafstörungen im Entzug stehen. Ebenso sollte untersucht werden, ob Schlafstörungen in der Trinkphase eine Vorhersage über die Schwere des Entzugs gestatten und damit als Indikator für den Entgiftungsverlauf und möglicher Komplikation dienen können. Der Anspruch dieser Arbeit war dabei, die Grundlagen für die Entwicklung eines Instrumentariums für die Indikationsstellung stationäreversus ambulante Entgiftungstherapie zu schaffen. Zur Klärung der Fragen wurden im Rahmen einer explorativen Untersuchung Patienten befragt und klinisch- neurologisch sowie labortechnisch untersucht. Die Stichprobe wurde rekrutiert aus konsekutiv im Zeitraum von Juni 2002 bis August 2003 zur Entgiftung im Zentrum der Psychiatrie des Klinikums der J.W. Goethe- Universität Frankfurt aufgenommenen Patienten. Sie umfasste 100 Alkoholkranke, die die ICD-10 Kriterien für eine Alkoholabhängigkeit (Dilling et al., 2000) erfüllten. Ausschlußkriterium war hierbei eine Verweildauer von weniger als 72 Stunden. Eine weitere Voraussetzung war die Fähigkeit und die freiwillige Bereitschaft, an einer in etwa insgesamt 30minütigen Befragung teilzunehmen. Für die Untersuchung wurde ein spezieller Fragenkatalog aus 5 unterschiedlichen Fragebögen erstellt. Die Antwortkategorien waren abgestufte Antworten, sowie größtenteils Multiple- Choice- Fragen. Lediglich die Anamnese wurde anhand eines standardisierten Anamnesebogens in offener Frageform erfasst. Es wurden soziodemographische Daten sowie Daten zum bisherigen Verlauf der Alkoholerkrankung und der Schlafqualität erhoben.