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Kognitive und emotionale Selbstregulation bei Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit-, Hyperaktivitätsstörung (ADHS)
(2011)
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Kathrin Schmitt
- Basierend auf dem im Wissenschaftskontext diskutierten Postulat, dass ADHS-Symptomatiken auf Defizite in der Selbstregulation zurückzuführen sind, befasst sich die vorliegende Arbeit auf theoretischer und empirischer Ebene mit verschiedenen Facetten kognitiver und emotionaler Selbstregulation bei Kindern mit ADHS.
In diesem Zusammenhang wurde unter Verwendung eines computerbasierten Task-Switching-Paradigmas die kognitive Flexibilität von Kindern mit und ohne ADHS in den Blick genommen. Hierbei zeigte sich, dass die Bewältigung des flexiblen Aufgabenwechsels vergleichsweise höhere Anforderungen an die ADHS-betroffenen Kinder stellt. So ließen sich im Task-Switching-Paradigma zwar bezüglich der generellen Wechselkosten keine Gruppenunterschiede auffinden. Jedoch wurden für die ADHS-betroffenen Kinder signifikant höhere spezifische Wechselkosten aufgefunden als für die Kontrollkinder. Dieser Gruppenunterschied war auch dann zu beobachten, wenn Differenzen in der Inhibitionsleistung statistisch kontrolliert wurden.
Im Rahmen einer weiteren Untersuchung, bei welcher der Fragebogen zur Erhebung der Emotionsregulation bei Kindern und Jugendlichen (FEEL-KJ; Grob & Smolenski, 2005) zum Einsatz gebracht wurde, wurde zudem überprüft, ob sich Kinder mit und ohne ADHS im Hinblick auf die von ihnen im Alltag angewandten Strategien der Emotionsregulation unterscheiden. Zusammengenommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Kinder mit ADHS zur Regulation ihrer negativen Emotionen vergleichsweise seltener von adaptiven Strategien Gebrauch machen, während sich im berichteten Gebrauch von maladaptiven Strategien keine Gruppenunterschiede zeigten. Des Weiteren wurde deutlich, dass diejenigen ADHS-betroffenen Kinder, die in ihrem Alltag besonders selten adaptive Emotionsregulationsstrategien einsetzen, auch besonders stark unter psychosozialen Beeinträchtigungen leiden.
Schließlich wurde in einer anwendungsorientierten Studie untersucht, welchen Beitrag der kombinierte Einsatz selbstberichtsbezogener und computergestützter Messungen der Selbstregulation zur Absicherung von ADHS-Diagnosen leistet. Hierbei wurden im Rahmen von ROC-Analysen für (1.) eine computerbasierte GoNoGo-Aufgabe, (2.) die Impulsivitätsskala des Inventars zur Erfassung von Impulsivität, Risikoverhalten und Empathie bei 9- bis 14-jährigen Kinder (IVE; Stadler, Janke & Schmeck, 2004) und (3.) den z-transformierten Summenwert aus beiden Verfahren die jeweilige diagnostische Sensitivität und Spezifität bestimmt. Dabei konnte nur für das kombinierte Messverfahren ein klinischer Cut-Off-Wert bestimmt werden, der eine perfekte Sensitivität bei gleichzeitig zufrieden stellender Spezifität gewährleistete. Folglich belegen die Studienergebnisse insgesamt gesehen, dass selbstregulationsbezogene Messverfahren einen Beitrag zur ADHS-Diagnosestellung leisten können, wobei eine Kombination mehrerer Messverfahren zu einer deutlich gesteigerten Diskriminationsfähigkeit führt.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass den Ergebnissen der vorliegenden Dissertationsschrift folgend ADHS als eine Störung der Selbstregulation beschrieben werden kann. Im Speziellen unterstützen die gewonnenen Befundmuster die in der Forschung zunehmend diskutierte Auffassung, dass ADHS auf divergente Selbstregulationsdefizite zurückzuführen ist, die sich sowohl auf die kognitiven als auch auf die emotionalen Facetten der Selbstregulation beziehen. Dieses Wissen kann aus anwendungsbezogener Perspektive einen zentralen Beitrag zur Verbesserung der diagnostischen und therapeutischen Praxis leisten.
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Juvenile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis: toponomics approach to identifying new drug targets / von Anna Pupu Ingeborg Krokfors
(2011)
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Anna Krokfors
- Juvenile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (JNCL) is a rare inherited childhood neurodegenerative disease that is caused by a mutation in the gene CLN3. The function of the protein produced by the gene has remained elusive, and therefore the disease mechanism of JNCL is as of yet unknown. The disease is fatal, and no cure is currently available. We believe that simvastatin shows promise as a possible treatment. Simvastatin is well tolerated in children, and as currently no other viable, less invasive treatment for JNCL exists, at least pilot-scale clinical trials for this new off-label use of simvastatin are warranted.
The protein CLN3 has been indicated to have several different subcellular localizations and functions, but conclusive evidence about its role in cellular metabolism is lacking. It is also unclear why the mutation causes the distinct phenotype of the JNCL disease. In order to bring lucidity to the issue, we set out to identify metabolic pathways related to the phenotype of JNCL by using Multi-Epitope Ligand Cartography (MELC) and the related field of toponomics. Toponomic methods are required to process the massive amount of data generated by the MELC runs in order to extract information from them.
Our disease model of choice was the CLN3Δex7/8 knock-in mouse. To separate cause from effect, we compared embryonal wild type and mutant mouse brains to their adult counterparts. The first analyses revealed progressively abnormal Combinatorial Molecular Patterns (CMPs, an unit of toponomic data) related to cholera toxin/ganglioside 1 (Ctx/GM1), which is a membrane microdomain marker.
Cholesterol is an essential part of microdomains, so we utilized filipin staining to see if there were actual changes in cholesterol concentration and localization between healthy and diseased animals. After the disturbance in cholesterol metabolism was verified, we investigated the metabolic pathway that synthesizes cholesterol, the mevalonate pathway. Simvastatin is a drug that specifically down-regulates the mevalonate pathway. Fish oil affects lipid homeostasis and has some effects similar to those of simvastatin, and both of these drugs have previously been studied for their effects on neurodegenerative diseases. After treatment of mice with these drugs, highperformance liquid chromatography (HPLC) measurements on the brain homogenate showed a decrease in levels of farnesyl pyrophosphate (FPP) and geranyl-geranyl pyrophosphate (GGPP), products of the mevalonate pathway, confirming the effect of these drugs on the brains of the animals. Analyses of motor function of the mice further supported the notion that simvastatin had a positive effect on the condition of the diseased animals.
CMP analyses from the simvastatin treated mice showed a rescue of the Ctx/GM1 CMPs, suggesting at least a partial restoration of membrane microdomain homeostasis. Filipin staining revealed reversion of the apparent cholesterol depletion in the adult mutant mouse hippocampus by simvastatin. Interestingly, an additional effect of the treatment was found: simvastatin also affected glutamate receptor homeostasis, especially as regarding to N-methyl-D-aspartate (NMDA) and alphaamino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate (AMPA) receptors. This finding suggested that excitotoxicity could be a part of the disease process, and pointed towards glutamate receptors as possible therapy targets. This is in line with previous studies that have shown that attenuation of AMPA receptors and L voltage-dependent channels improve the phenotype of a JNCL mouse and cell model, respectively.
Simvastatin mediates many of its effects via downregulation of the mevalonate pathway products, such as isoprenoids and cholesterol. However, simvastatin also has multiple pleiotropic effects that include suppression of excitotoxicity and granting neuroprotection. It is apparent that simvastatin treatment has a positive effect on JNCL mice, but if its effects are mediated via cholesterol (and membrane microdomains), isoprenoids (and isoprenylated proteins) or via a fully cholesterol independent mechanism remains to be solved.
In this study we have shown that with the MELC method and toponomics it is possible to approach rare diseases with confounded disease mechanisms with a hypothesis-free approach, to identify possible drug targets, and to monitor the effects of the drugs on treated individuals. This should open up a new avenue in the research of the many diseases that so far have avoided all attempts at discerning their nature.
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Untersuchung der Ribosomen-Biogenese der Hefe Saccharomyces cerevisiae: Funktion der Klasse I Methyltransferase Rrp8
(2012)
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Christian Peifer
- In dieser Arbeit wurde die physiologische Funktion der Klasse I Methyltransferase Rrp8 bei der Ribosomen-Biogenese der Hefe Saccharomyces cerevisiae untersucht. Ziel war es, die Bedeutung des Proteins für die rRNA-Prozessierungsschritte besser zu verstehen und das Substratmolekül zu identifizieren, das durch die katalytische Aktivität von Rrp8p modifiziert wird.
In einer rrp8-ΔC Mutante, bei der die für die C-terminale Methyltransferase-Domäne codierende Sequenz deletiert vorlag, konnte eine leichte Mengenreduktion der 40S Untereinheit gefunden werden, was für eine Beteiligung von Rrp8p an der Biogenese der kleinen Untereinheit sprach. Unter Anwendung eines artifiziellen Tetrazyklin-Aptamer-Systems, das die Regulation der Expression eines spezifischen Gens erlaubt, wurde eine bereits vorher bekannte synthetische Interaktion mit der essentiellen 90SKomponente Nep1p bestätigt. Mit Hilfe dieses Expressionssystems konnte auch für eine reduzierte Expression von Nop14p, einem Interaktionspartner des Nep1-Proteins, eine synthetisch kranke Beziehung mit rrp8-ΔC festgestellt werden. Zusammen mit der Untersuchung des Sedimentationsverhaltens eines markierten Rrp8-Proteins und bekannten Daten aus der Literatur wiesen die genetischen Analysen darauf hin, dass Rrp8p neben dem Einfluss auf späte Reifungsschritte des 90S prä-Ribosoms auch für die frühen Reifungsschritte der 60S Untereinheit wichtig ist. Weitere Interaktionen mit Faktoren, die an der Translation beteiligt sind (TIF4631, DOM34) und die Messung der Translationsaktivität zeigten, dass der Ausfall von Rrp8p nicht nur die Biogenese verzögert, sondern gleichfalls die Funktionsfähigkeit des Ribosoms beeinflusst.
Die in dieser Arbeit durchgeführte phänotypische Analyse einer rrp8-ΔC tc-GAR1 Doppelmutante unterstützte die Vermutung, dass Rrp8p auch frühe Reifungsschritte der 60S Untereinheit beeinflusst. Mit einem in vitro Experiment konnte die Bindung von SAM an Rrp8p gezeigt werden und RP-HPLC Analysen der 25S rRNA verdeutlichten, dass Rrp8p neben dem Einfluss auf die Prozessierungsstelle A2 für die m1A645 Modifikation in Helix 25.1 verantwortlich ist. Die phänotypische Untersuchung einer von P. Kötter und S. Lamberth angefertigten rRNA Mutante (A645U) zeigte, dass die Sequenzveränderung innerhalb der Helix 25.1 der 25S rRNA, die zugleich zum Verlust der Modifikation führt, eine deutliche Auswirkung auf das Zellwachstum und auf das Polysomenprofil hat. Ähnliche Polysomenprofile wurden in den Mutanten rrp8-G209R und rrp8-G209A beobachtet, die ein punktmutiertes Rrp8-Protein exprimieren. Eine reduzierte SAM-Bindungsaktivität des mutierten Proteins führte ebenfalls zu einer reduzierten Menge an m1A645 modifizierter 25S rRNA. Eine im Unterschied zur rrp8-ΔC Mutante auftretende Reduktion der 60S Untereinheit in den Punktmutanten spricht für einen bisher noch unbekannten Einfluss von Rrp8p auf die Biogenese der 60S Untereinheit.
In Zusammenarbeit mit S. Sharma durchgeführte 2D-DIGE Experimente und quantitative Messungen von Transkriptmengen zeigten, dass im Vergleich zu einem Wildtyp-Stamm in einer rrp8-ΔC Mutante einige glykolytische Enzyme in geringerem Maße exprimiert werden, was in Zusammenhang mit einer in höheren Eukaryoten bekannten nukleolären Stressantwort gebracht werden kann. Dies verdeutlicht die komplexe Wechselwirkung zwischen der Ribosomenfunktion und dem Energiemetabolismus.
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AGILer – aktivierende GesundheitsInitiative für Langzeiterwerbslose : ein Konzept zur Steigerung körperlicher Aktivität bei speziellen Zielgruppen
(2012)
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Lars Christian Gabrys
- Arbeitslosigkeit und gesundheitlicher Status sind eng miteinander verbunden. Verlust sozialer Bindungen, Verschlechterung mentaler und physiologischer Gesundheit und damit einhergehend der Verlust an Lebensqualität lassen Morbidität und Mortalität in der Gruppe der Arbeitslosen im Vergleich zur erwerbstätigen Bevölkerung deutlich ansteigen [13, 15 – 21]. Körperliche Aktivität entsprechend internationaler Bewegungsempfehlungen [157] ist nachweislich dazu in der Lage positive gesundheitliche Effekte auf der individuellen Ebene zu erzielen [52, 55]. Dennoch zeigen arbeitslose im Vergleich zum Durchschnitt der bundesdeutschen Bevölkerung ein noch höheres Maß an körperlicher Inaktivität [24, 176] und nehmen Sport- und Bewegungsangebote sowie Präventionsangebote der Krankenkassen deutlich seltener wahr [10]. Programme zur Gesundheitsförderung bei Langzeitarbeitslosen sind generell noch selten und wenn solche Programme durchgeführt wurden mangelt es bisher meist an entsprechenden Evaluationskonzepten zur Wirksamkeit dieser Angebote [13]. Werden Angebote für die Zielgruppe initiiert, beinhaltet dies überwiegend die Einrichtung separater, zeitlich beschränkter Gruppenkurse ohne Folgeangebot. Die Durchführung solcher Angebote obliegt größtenteils zusätzlich qualifizierten Mitarbeitern der Jobcenter und nicht Fachkräften aus der Gesundheitsförderung [116, 117]. Bewegungsbezogene Programme zur Gesundheitsförderung bei Arbeitslosen sind insgesamt noch selten und objektive Daten zum Bewegungsverhalten der Teilnehmer bislang noch nicht verfügbar. Mögliche, aber bisher nur vereinzelt praktizierte Ansätze stellen Konzepte zur Bewegungsberatung (physical activity counseling) bzw. Vermittlung in Bewegungsangebote (exercise referral) dar. Vor diesem Hintergrund besitzen Erkenntnisbeiträge zur Qualitätssicherung und zur Entwicklung spezifischer Beratungs- und Vermittlungskonzepte zur bewegungsbezogenen Gesundheitsförderung bei speziellen Zielgruppen eine hohe Relevanz für das Forschungsfeld. In der vorliegenden Dissertationsschrift wurde aufbauend auf dem dargelegten Forschungsdefizit ein theoriegeleitetes Beratungs- und Vermittlungskonzept (AGILer) zur Steigerung körperlicher Aktivität entsprechend internationalen Standards und Empfehlungen [14, 122, 123] entwickelt und in Kooperation mit regionalen Jobcentern der Rhein-Main Region auf die Zielgruppe älterer Langzeitarbeitsloser übertragen. Ziel des Beratungs- und Vermittlungsansatzes ist es Langzeitarbeitslose für das Thema gesundheitsförderliche körperliche Aktivität (HEPA) im Alltag zu sensibilisieren und so den Umfang körperlicher Aktivität entsprechend den Leitlinien [157] auf ein gesundheitsförderliches Maß zu erhöhen sowie diese bisher schwer zu erreichende Personengruppe an bestehende Bewegungsangebote örtlicher Anbieter (Sportvereine, Volkshochschulen, etc.) anzubinden. Die Intervention wurde anhand zweier separater Studien hinsichtlich der Erreichbarkeit der Zielgruppe sowie deren Wirksamkeit auf das Bewegungsverhalten der Teilnehmer evaluiert. Primärzielparameter der ersten Querschnittsstudie zur Erreichbarkeit war die Teilnahmerate an Angeboten des Gesundheitssports in Abhängigkeit gesundheitlicher Parameter und des Geschlechts. Insgesamt 741 Langzeitarbeitslose (54,3 ± 3,6 Jahre, 4,5 ± 4,4 Jahre arbeitslos) hatten nach einem ersten Gruppeninformationsangebot die Möglichkeit sich weiterführend individuell durch ein Expertenteam gesundheitlich beraten und in bestehende Bewegungsangebote vermitteln zu lassen. Erfasst wurden der BMI, das Bewegungsverhalten (IPAQ – 7-Tage-Kurzversion) [130] und die selbsteingeschätzte Gesundheit (VAS 1-100) [132, 133] der Teilnehmer. Es konnte auf Grundlage berechneter Häufigkeitsverteilungen (Chi²-Test) eine signifikant höhere Teilnahmerate an gesundheitssportlicher Aktivität in der Gruppe der Frauen gegenüber der Gruppe der Männer detektiert werden (p=.038). Insgesamt 28,2% der Frauen und 21,7% der Männer begannen im Anschluss an die Beratung eine gesundheitssportliche Aktivität. Unterschiede zwischen aktiven und nichtaktiven Teilnehmern hinsichtlich bewegungs- und gesundheitsbezogener Kennwerte bestanden gemäß berechneter Mittelwertsunterschiede nur für die Gruppe der Männer. Männer mit einem erhöhten gesundheitlichen Risiko aufgrund von Bewegungsmangel (<150 Min. körperliche Aktivität/Woche), erhöhtem BMI(>30 kg/m²) und unterdurchschnittlichem Gesundheitsempfinden (VAS <50) begannen signifikant häufiger mit Gesundheitssport (p< .001) als die übrigen Männer der Stichprobe. Ihre Vermittlungschance in ein gesundheitssportliches Angebot war gemäß beobachteter Häufigkeitsverteilung um das 2,8 fache erhöht (95% CI 1,8 – 4,3). Die zweite Längsschnittstudie zur Wirksamkeit des Beratungsansatzes evaluiert erstmalig anhand objektiver Messgrößen die Effekte einer strukturierten Bewegungsberatung hinsichtlich der Veränderbarkeit des Bewegungsverhaltens in der Zielgruppe. Hierzu wurde eine Stichprobe 51 älterer Langzeitarbeitsloser (54,3 ± 3,6 Jahre, 4,8 ± 3,2 Jahre arbeitslos) ohne manifeste gesundheitliche Einschränkungen (attestiert durch den Hausarzt) mit dem Ziel einer Erhöhung körperlicher Aktivität im Alltag und der Möglichkeit zur Aufnahme eines strukturierten Bewegungsprogramms sportmedizinisch beraten. Weitere 21 langzeitarbeitslose (56,1 ± 2,8 Jahre, 4,8 ± 3,0 Jahre arbeitslos) und 17 erwerbstätige Personen (56,4 ± 3,4 Jahre) ohne Beratungs- oder Vermittlungsangebot bildeten die Kontrollgruppen. Die Umfänge körperlicher Aktivität aller 89 Probanden wurden vor und 12 Wochen nach der Beratung jeweils für 7 Tage mittels zweiachsiger Akzelerometrie (ActiGraph GT1M) gemessen. Im Ergebnis absolvierten insgesamt 58 Personen die Eingangs- und Ausgangsmessung. Zur Eingangsmessung zeigte die erwerbstätige Kontrollgruppe signifikant höhere Umfänge körperlicher Aktivität als die erwerbslosen Studienteilnehmer. Für Personen, die nach der Beratung in eine strukturierte Bewegungsaktivität vermittelt wurden, zeigte die mehrfaktorielle ANOVA eine signifikante Steigerung sowohl des Umfangs moderater bis intensiver körperlicher Aktivität (MVPA) von 26 ± 14 auf 35 ± 25 Min./Tag als auch des Gesamtumfanges körperlicher Aktivität von 207 ± 86 auf 288 ± 126 cpm. Personen die nur das Beratungsangebot wahrnahmen sowie die Kontrollgruppen zeigten keine Steigerungsraten körperlicher Aktivität. Schlussfolgernd zeigen die Untersuchungsergebnisse, dass bereits bei anderen Zielgruppen etablierte und evaluierte Beratungskonzepte entsprechend internationaler Empfehlungen zur Bewegungsförderung ebenso auf bisher weniger beachtete Zielgruppen wie beispielsweise Arbeitslose übertragen werden können. Die im Rahmen der vorliegenden Untersuchung erhöhte Erreichbarkeit gesundheitlich besonders gefährdeter Studienteilnehmer erscheint vor dem Hintergrund steigender Gesundheitskosten und der Zunahme vor allem chronischer Erkrankungen [177, 178] von besonderer Bedeutung und ist höher als in vergleichbaren Untersuchungen [11]. Es konnte gezeigt werden, dass der Beratungs- und Vermittlungsansatz geeignet ist, das Bewegungsverhalten Langzeitarbeitsloser nachweislich zu verbessern und den Umfang körperlicher Aktivitäten entsprechend den Leitlinien [157] zu erhöhen. Allerdings scheint, anders als bei anderen Zielgruppen [147, 149, 150], ein alleiniges Beratungsangebot nicht auszureichen um das Bewegungsverhalten in der Zielgruppe positiv zu beeinflussen. Dieses Ergebnis könnte allerdings auch auf dem nichtrandomisierten Studiendesign und daraus resultierenden Selektionseffekten beruhen. Insgesamt kann die vorliegende Arbeit einen wichtigen Beitrag zum Erkenntnisgewinn zur Effektivität spezifischer Beratungskonzepte bei bisher schwer zu erreichenden Zielgruppen beitragen. Weiterer Forschungsbedarf wird hinsichtlich der Nachhaltigkeit der Interventionseffekte gesehen.
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Biochemische und funktionelle Analyse des synaptischen Vesikelproteins SV31
(2012)
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Jörn Barth
- Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Bindeeigenschaft des synaptischen Vesikelproteins SV31 zu den divalenten Metallionen Zn2+, Ni2+ sowie Cu2+ nachgewiesen und reproduziert werden. Die Bindung an Zn2+ wurde dabei sowohl in vitro an der Sepharosesäule als auch in vivo in NGF-differenzierten PC12-Zellen bestätigt (3.2.1 - 3.2.3). In einer Kollaboration mit dem Max-Planck-Institut für Biophysik wurde des Weiteren eine mögliche Zinktransportfunktion von SV31 untersucht. Dafür wurde die Ladungstranslokation durch myc-SV31-enthaltene CHO-Zellmembranen nach Zinkzugabe gemessen (3.2.5). Weiterhin konnte durch subzelluläre Fraktionierung von PC12-Zellen ein Verteilungsmuster des neuen Proteins in Mikrosomen unterschiedlicher Dichte dokumentiert werden. Durch die andauernde Expression von SV31-RFP in stabil transfizierten PC12-Zellen kommt es außerdem zur Beeinflussung des Expressionsmusters zahlreicher Markerproteine und damit einhergehend zu einer Dichteverschiebung somatischer Organellen (3.3.1 - 3.3.3). Kolokalisationsstudien von SV31 mit Markerproteinen zahlreicher Zellorganellen ergaben partielle Fluoreszenzüberlagerungen mit synaptischen Vesikelproteinen sowie eine Anreicherung von SV31 in Nähe der Plasmamembran. In diesem Zusammenhang zeigt sich ebenfalls eine Übereinstimmung der Lokalisation von SV31 mit den SNAREProteinen SNAP25 und Syntaxin1A (3.4.1 - 3.4.3). Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erweitern nicht nur das Wissen um die funktionellen Eigenschaften von SV31, sie geben auch Anlass zum Nachdenken über mögliche Interaktionspartner des neuen Vesikelproteins. Die Fähigkeit zur Zinkbindung und -akkumulation auf präsynaptischer Seite rückt SV31, im Hinblick auf neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson, auch in einen medizinisch relevanten Kontext. Durch Deduktion der hier aufgezeigten Ergebnisse entsteht ein erweitertes Verständnis der Relevanz von SV31 als funktionelle, zinkbindende Einheit im Rahmen der synaptischen Transmission.
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Untersuchung zu Häufigkeit, Ursachen und Prävention von Sportverletzungen und Sportschäden unter besonderer Betrachtung des Polytraumas im Sport
(2012)
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Heiko Himmelreich
- Sportliche Aktivität besitzt in einer von Freizeit geprägten Gesellschaft eine wichtigesoziokulturelle Bedeutung und erfreut sich unter anderem wegen der hinreichend bekannten mehrdimensionalen gesundheitlichen und psychophysischen Wirkungen wachsender Akzeptanz mit einem hohen gesellschaftlichen Stellenwert (Rütten et al.2005). Neben chronisch-degenerativen Erkrankungen werden vor allem die Herz- Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen, wie beispielsweise Diabetes mellitus, durch sportliche Aktivität positiv beeinflusst. Für die Bundesrepublik Deutschland wird geschätzt, dass mehr als 6.500 kardiovaskuläre Todesfälle jährlich vermieden werden könnten, wenn nur die Hälfte der körperlich inaktiven Männer im Alter von 40 bis 69 Jahren gemäßigten körperlichen Aktivitäten nachgingen (Mensink 1997). Insgesamt zählen Krankheiten des Muskel- und Skelettsystems zu den häufigsten und kostenträchtigsten Leiden in Deutschland (Hübscher 2007). Auf die Behandlungskosten bezogen nehmen sie nach Angaben des Statistischen Bundesamtes (2006) mit etwa 25 Milliarden Euro (11%) den dritten Rang ein. Zur Aufrechterhaltung von Gesundheit und Vermeidung chronischer Erkrankungen tragen körperlich aktive Lebensstile unumstritten und wissenschaftlich hinreichend belegt bei (Bauman 2004, Kruk 2007). Daneben verhindert sportliche Aktivität aber nicht nur Erkrankungen und Todesfälle, sondern ist ihrerseits auch mit besonderen Risiken verbunden. Über- oder Fehlbelastungen können zu Sportschäden und Sportverletzungen und damit neben funktionellen Einschränkungen zu manifesten Behinderungen des Organismus führen. Quantitativ von besonderer Bedeutung sind dabei die Sportunfälle, in deren Folge sich schwere Verletzungen mit Invalidität bis hin zu Todesfällen ergeben. Die Sportverletzung beschreibt ein akutes Ereignis, das durch eine plötzliche und unerwartete Krafteinwirkung in unmittelbarem Zusammenhang mit Sport zu einer Verletzung führt (Röthig 2003). Hiervon abzugrenzen ist der Sportschaden, der mitunter sportartspezifisch durch Fehl- und Überlastung verursacht und häufig durch Eigennamen wie Werferellenbogen oder Läuferknie beschrieben wird. Sportliche Aktivität ist mit einem ihr eigenen Verletzungsrisiko verbunden, das mit der Intensität der Belastung und der Expositionsdauer steigt (Biener 1975). Jährlich werden in den stationären und ambulanten Krankenversorgungseinrichtungen der Europäischen Union schätzungsweise rund 4,5 Millionen Sportverletzungen behandelt und 40% der Verletzungen sind mit Fußball assoziiert (Kisser und Bauer 2010). Für die Bundesrepublik Deutschland existieren spärliche Daten zu Verletzungsprävalenz und -inzidenz von Verletzungen und Schäden infolge sportlicher Aktivität. Die Jahresberichte des Statistischen Bundesamtes und der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAuA) sind wenig spezifisch und berücksichtigen dabei weder Expositionszeit, Ausmaß und Lokalisation der Verletzung noch differenzieren sie zwischen Sportunfällen und Unfällen aus Heim und Freizeit (Statistisches Bundesamt 1998, Langen 2004, Henter und Neteler 2004). Eine geringe Anzahl relevanter Publikationen, die das Themenfeld Sportverletzungen und Sportschäden betreffen, basieren entweder auf nicht repräsentativen oder vorselektionierten Stichproben, selektiven Daten von Versicherern oder sie betreffen nicht die Bundesrepublik Deutschland (Finch et al. 1998, Hootman et al. 2002, Steinbrück 1999, Seither 2008, Henke et al. 2010). Zudem entstammen die Daten zumeist Gesundheitsberichten oder Sportentwicklungsplänen, in denen Sport nicht eindeutig definiert, sondern nur erhoben wird, ob Sport betrieben wird. Den Vergleichsdaten wird dabei häufig ein abseits wissenschaftlicher Definitionen, populäres Verständnis von Sport zugrunde gelegt (Wiebe 2011). Ziel der vorliegenden Arbeit ist eine aktuelle Betrachtung von Sportverletzungen und Sportschäden unter dem Aspekt von Häufigkeit, Ursachen, Risiken und Prävention mit der erstmaligen Untersuchung der Entität des Polytraumas im Sport und deren Kosten. Die vorgelegte Arbeit basiert auf fünf eigenen Publikationen zu diesem Themenkomplex und einer retrospektiven Registeranalyse polytraumatisierter Sportler der Jahre 2007 bis 2011 am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe- Universität Frankfurt am Main.
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Perfluoraryl-substituierte Borate und Borane zur Hydroborierung und Katalyse von Diels-Alder-Reaktionen
(2012)
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Anna Schnurr
- Lewis-azide Organoborverbindungen finden Verwendung als Anionensensoren und als (Co)katalysatoren in der Metallocen-vermittelten Olefinpolymerisation bzw. in elektrocyclischen Reaktionen. Mit Lewis-Basen, die sterisch anspruchsvolle Reste tragen, können sie keine stabilen Addukte ausbilden. Solche Systeme werden als „frustrierte Lewispaare“ (FLPs) bezeichnet. Diese zeigen eine besondere kooperative Reaktivität gegenüber kleinen Molekülen und haben sich insbesondere in der metallfreien Aktivierung molekularen Wasserstoffs bewährt. Ein Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer kostengünstigen, ungefährlichen und einfachen Synthese von (C6F5)2BH („Piers' Boran“). Dieses stark elektrophile Reagenz wird in der FLP-Chemie eingesetzt und monohydroboriert selektiv terminale C≡C-Funktionen. Die literaturbekannten Darstellungsmethoden dieses Borans sind präparativ aufwendig oder erfordern kostspielige Startmaterialien. Die Hydrid-Abstraktion aus dem [(C6F5)2BH2]−-Anion, welches aus einer Eintopfreaktion zwischen BH3·SMe2, C6F5MgBr und ClSiMe3 erhalten wurde und je nach Aufarbeitung in der Zusammensetzung [Mg2(Et2O)3Br2Cl][(C6F5)2BH2] bzw. [Mg(Et2O)2][(C6F5)2BH2]2 kristallisiert, bietet eine Methode zur insitu-Präparation von Piers' Boran. Es kann mit terminalen Alkinen als Monohydroborierungsprodukt oder mit Dimethylsulfid als Lewis-Säure-Base-Addukt abgefangen werden (Abbildung 1). Zusätzlich sind sowohl das Salz [Mg2(Et2O)3Br2Cl][(C6F5)2BH2] als auch das Addukt (C6F5)2BH·SMe2 geeignete Präkursoren für die literaturbekannten FLPs I und II...Mit dem Ziel der Synthese eines Methylen-verbrückten Boran-Phosphans zur H2-Aktivierung wurde der Borinsäureester (C6F5)2BOEt mit dem Lithiumorganyl LiCH2PtBu2 umgesetzt. Dies lieferte nicht die Zielverbindung (C6F5)2BCH2PtBu2, sondern in sehr selektiver Reaktion das bicyclische Phosphoniumborat (EtO)(C6F5)B(CH2)(C6F4)PtBu2 ((III)OEt), welches mit HCl quantitativ zum Chlorid-Addukt (III)Cl reagiert (Abbildung 2). Dadurch wird am (chiralen) Borzentrum eine bessere Abgangsgruppe eingeführt und die luftund wasserstabile Spezies (III)OEt aktiviert. Der Fluorierungsgrad in (III)Cl kann durch Austausch des exocyclischen C6F5-Restes gegen eine Phenylgruppe oder durch eine F/H- bzw. F/tBu-Substitution am verbrückenden C6F4-Ring variiert werden. Nach Ersatz einer tBu-Funktion am Phosphoratom gegen eine Methylgruppe wurde ein zweites Chiralitätszentrum in das Molekülgerüst des Phosphoniumborats eingeführt. Mit Silbersalzen schwach koordinierender Anionen (AgA) reagiert (III)Cl quantitativ zu den entsprechenden Addukten (III)A (A = Acetat, Trifluoracetat, Nitrat, Tosylat, Triflat). Ungeladene Donoren (Do) verdrängen den Triflat-Rest in (III)OTf und führen zu den Salzen [(III)Do]+[OTf]− (Do = OPEt3, Pyridin, H2O)...Das freie Boran [III]+ existiert nur in Gegenwart des sehr schwach koordinierenden Anions [Al[OC(CF3)3]4]–. Mit einer Gutmann-Akzeptornummer (AN) von AN = 87.3 ist es eine stärkere Lewis-Säure als die ungeladene Verbindung (C6F5)3B (AN = 80.0). Auch die – im Vergleich zu (C6F5)3B·Do – kürzeren B–O/N-Bindungslängen in [(III)Do][OTf] (Do = OPEt3, Pyridin, H2O) bestätigen diese Beobachtung. Sowohl die freie Lewis-Säure [III]+ als auch ihr Triflat-Addukt (III)OTf katalysieren die Diels-Alder-Reaktion zwischen Cyclopentadien und 2,5-Dimethyl-,4-benzochinon. Die Reaktion läuft in Gegenwart von [III]+ schneller ab als in Anwesenheit von (III)OTf. Dennoch hat das Triflat-Addukt gegenüber [III]+ den Vorteil, dass im Laufe der Cycloaddition keine konkurrierende Polymerisation des Cyclopentadiens auftritt.
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Fieber während chemotherapiebedingter Neutropenie: Ätiologie, diagnostische Evaluation und antimikrobielle Therapie
(2012)
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Susanne Kett
- Im Rahmen einer prospektiven Kohortenstudie wurde in der vorliegenden Arbeit die Epidemiologie und Ätiologie von Fieber während chemotherapiebedingter Neutropenie bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien untersucht. Das diagnostische und therapeutische Vorgehen wurde beschrieben und die Übereinstimmung mit den Vorgaben einer hausinternen Leitlinie wurde evaluiert und der Verbrauch an antimikrobiellen Substanzen dokumentiert. Febrile Episoden konnten in 74% der Neutropenieepisoden dokumentiert werden; in 51% der Neutropenieepisoden kam es zu persistierendem Fieber ≥ 3 Tage. Eine dem Fieber zugrunde liegende Infektion wurde in 55% der Chemotherapiezyklen (Neutropeniedauer Median 16 Tage) mittels klinischer, apparativer und mikrobiologischer Diagnostik gefunden. Die häufigsten infektiösen Komplikationen waren Enteritiden mit Nachweis von C. difficile (11%), Enteritiden ohne Nachweis von C. difficile (29%), Pneumonien mit pilztypischen Infiltraten (12%) und Pneumonien mit unspezifischen Infiltraten (11%), sowie mikrobiologisch bestätigte Septikämien (18%). Im Vergleich zu Angaben in der Literatur wurde FUO in der vorliegenden Untersuchung häufiger diagnostiziert (11,8 Tage pro 1000 Patiententage vs. 8,2 Tage pro 1000 Patiententage). Die Gesamtmortalität des Kollektivs lag bei 7%. Die häufigste Todesursache war der septische Schock (8 von 5 Patienten; 63%), welcher sich auf dem Boden einer gramnegativen Septikämie mit multiresistenten Keimen entwickelt hatte (3 von 5 Septikämien; 60%). Die Mortalitätsrate war ähnlich hoch wie im Literaturvergleich bei Studien mit akuten myeloischen Leukämien. Prognoserelevante Faktoren, welche im Rahmen der vorliegenden Studie evaluiert wurden, sind durch schwer therapierbare Grunderkrankungen hervorgerufene prolongierte Neutropeniezeiten, sowie infektiöse Komplikationen, vor allem bei Nachweis multiresistenter Erreger.
Die Compliance bezüglich des diagnostischen und therapeutischen Vorgehens bei persistierendem Fieber betrug in der vorliegenden Arbeit zwischen 47% und 82%. Die Compliance mit den in der Leitlinie vorgeschlagenen antimikrobiellen prophylaktischen und initialen empirischen Therapien lag zwischen 83% und 85%. Der Gesamtverbrauch an antibiotischen und antimykotischen Substanzen war in der vorliegenden Studie höher als im Literaturvergleich (1647 DDD vs. 1140 DDD und 650 DDD vs. 430 DDD). Dabei fällt insbesondere der hohe Verbrauch an Reservemedikamenten gegen grampositive Bakterien auf. Allerdings fehlen aktuelle Vergleichsdaten vergleichbarer Patientenkollektive.
Bezüglich der Optimierung der diagnostischen Maßnahmen ist vor allem die Erhöhung der Sensitivität der Bronchoalveolären Lavage bei Pilzinfektionen, rechtzeitig und regelmäßig durchgeführte Surveillanceabstriche bei febriler Neutropenie, sowie die Diskussion der diagnostischen Ergebnisse und des weiteren therapeutischen Vorgehens mit infektiologischen Experten zu fordern. Patienten mit persistierendem Fieber - vor allem bei positivem Blutkulturnachweis - sollten, aufgrund des positiven prädiktiven Wertes erregerpositiver Blutkulturen für die Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Betreuung und einer erhöhten Mortalität, Anlass sein, diagnostische und therapeutische Maßnahmen zu verbessern. Ziel ist es, durch verstärkten Einsatz diagnostischer Maßnahmen und Diskussion mikrobiologischer Befunde im Einzelfall, Reservesubstanzen seltener einzusetzen, gegebenenfalls Breitspektrum-Antibiotika oder ihre Kombinationen zu deeskalieren und somit die Kolonisation mit resistenten Erregern positiv zu beeinflussen, sowie das Ansprechen auf antimikrobielle Therapien zu optimieren.
Die Teilnahme an multizentrischen Surveillancestudien zur Inzidenzerfassung wichtiger, eindeutig definierter neutropener nosokomialer Infektionen wie radiologisch detektierter Pneumonien, mikrobiologisch bestätigter Septikämien und C. difficilepositiver Enteritiden, sowie zur Generierung von Antiinfektivaverbrauchszahlen, könnte helfen, die Beratung und Entscheidungsfindung am Krankenbett zu unterstützen. Auch könnten in diesem Rahmen Zahlen generiert werden, welche bisher zum Vergleich fehlten.
Die vorliegende Arbeit versteht sich im Rahmen der Erfassung von Ätiologie, Diagnostik und antimikrobieller Therapien bei febriler Neutropenie als Teil eines solchen Surveillanceprogrammes und hat somit eine Grundlagen für zukünftige Datenerhebungen geliefert.
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Influence of land use on structure and dynamics of populations of woody plants in savannas, West Africa
(2012)
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Katrin Jurisch
- Savanna regions in West Africa are valuable cultural landscapes and provide a wide range of ecosystem services for human well-being and are frequently affected by human-induced disturbances. Aside from agricultural activities (crop production and animal husbandry), the harvesting of timber and non-timber forest products is crucial for household income, alimentation and medicinal purposes. Most indigenous woody species have undergone increasing anthropogenic pressure as social and economic conditions have changed dramatically during recent decades, resulting in further habitat fragmentation and increased disturbance severity. Human land use activities influence growth conditions for plants by altering various abiotic factors, such as light, nutrient availability and water supply. They are found to alter demographic parameters (e.g., germination, seedling and sapling growth, survival and mortality rates) of woody plant individuals and alter the structure and stability of populations. The degree of anthropogenic disturbance varies between land-cover types, distance to settlements, and protection status. In the context of land-use change, there is an urgent need to better understand and evaluate the impact of land-use on savanna vegetation, particularly on the population biology of common savanna woody species. A major conclusion to be drawn from this thesis is that land use influences savanna vegetation in a complex way and does not necessarily lead to a decline or loss of tree populations and species. It is rather that in a constantly changing landscape, as a result of human-induced disturbances, populations of ubiquitous and some common species can be stable over time. The abundance of some species tends to decline consistently, whereas others benefit from human disturbance. Moreover, the study provides an insight into the structure and dynamics of common, dominant and less dominant savanna woody plants in a communal and a protected area. There is a need for further basic studies to assess the impact of land use and ecological preferences of all species, including repeated density studies that look at survivorship and transition probabilities over a number of seasons as well as longterm in-situ experiments in settlement areas in order to better understand woody plant populations in settlement areas as the few remaining semi-natural sites are likely to decrease in the future. A challenge will be the development of strategies to protect species within a landscape under cultivation.
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Insights into rifting from seismic noise variations, shear wave splitting and b value analyses: case study beneath the Rwenzori Region, East African Rift System
(2012)
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Arthur Godfrey Batte
- This research was conducted in the Rwenzori Region of the Western Branch, East African Rift System (EARS). The EARS is a tectonic structure extending over a length of more than 3000 km from the Afar Triple Junction, in Ethiopia, to Lake Malawi in the south. The Western Rift System is a roughly NE to ENE trending sector of the EARS, which runs along the western boundary of Uganda and the neighboring Democratic Republic of Congo (D.R.C). It stretches 2100 km from Nimule, NW on Uganda-Sudan border, extending to Lake Malawi in the SE of Africa. The unusual uplift of the Rwenzori Mountains within an extensional regime and the mechanisms associated with the high frequency of seismic activity in the region was hardly understood and therefore, had remained a subject of contention that needed to be critically addressed in detail. To my knowledge, this was probably the first study to be performed and documented in great depth within the domains of seismic noise variation, seismic anisotropy and b value analyses beneath the Rwenzori Region. After about six years of operation (2006-2012), the seismology group of the RIFTLINK Research Project (www.riftlink.org) acquired a vast amount of high-quality, digital data that were collected using a seismic network of well calibrated seismic equipment. The project was divided into two phases. Phase I, that operated between February 2006 - September 2007, consisted of thirty-two temporary seismic stations, which were selectively spread out in the Rwenzori Region on the Ugandan side, to detect and record extremely weak as well as strong naturally occurring earthquakes. The seismic equipment used included EDL and REFTEK digitizers, which were coupled with Güralp and MARK sensors respectively (REFTEKS: only short-period MARK sensors, EDLs: short-period MARK plus few broadband Güralp Sensors). Exactly 22375 earthquakes were recorded. The data were processed using the SEISAN software package. About 14413 earthquakes were carefully localized using the velocity model of Bram (1975) that implements a Vp=Vs ratio fixed at 1.74. Phase II, that extended between 2009-2012 consisted of thirty-two seismic stations, which were spread out around the Rwenzori Mountains, both on the Ugandan side and the neighboring D.R.C. Only Taurus digitizers that were coupled with Trillium sensors were used in the D.R.C. On the Ugandan side however, both EDL and Taurus digitizers, which were coupled with Trillium and Güralp sensors were used...
