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Background Imatinib mesylate, a selective inhibitor of Abl tyrosine kinase, is efficacious in treating chronic myeloid leukaemia (CML) and Ph+ acute lymphoblastic leukaemia (ALL). However, most advanced-phase CML and Ph+ ALL patients relapse on Imatinib therapy. Several mechanisms of refractoriness have been reported, including the activation of the Src-family kinases (SFK). Here, we investigated the biological effect of the new specific dual Src/Abl kinase inhibitor AZD0530 on Ph+ leukaemic cells. Methods Cell lines used included BV173 (CML in myeloid blast crisis), SEM t(4;11), Ba/F3 (IL-3 dependent murine pro B), p185Bcr-Abl infected Ba/F3 cells, p185Bcr-Abl mutant infected Ba/F3 cells, SupB15 (Ph+ ALL) and Imatinib resistant SupB15 (RTSupB15) (Ph+ ALL) cells. Cells were exposed to AZD0530 and Imatinib. Cell proliferation, apoptosis, survival and signalling pathways were assessed by dye exclusion, flow cytometry and Western blotting respectively. Results AZD0530 specifically inhibited the growth of, and induced apoptosis in CML and Ph+ ALL cells in a dose dependent manner, but showed only marginal effects on Ph- ALL cells. Resistance to Imatinib due to the mutation Y253F in p185Bcr-Abl was overcome by AZD0530. Combination of AZD0530 and Imatinib showed an additive inhibitory effect on the proliferation of CML BV173 cells but not on Ph+ ALL SupB15 cells. An ongoing transphosphorylation was demonstrated between SFKs and Bcr-Abl. AZD0530 significantly down-regulated the activation of survival signalling pathways in Ph+ cells, resistant or sensitive to Imatinib, with the exception of the RTSupB15. Conclusion Our results indicate that AZD0530 targets both Src and Bcr-Abl kinase activity and reduces the leukaemic maintenance by Bcr-Abl.
A characterization of the ultra-fine aerosol particle counter COPAS (COndensation PArticle counting System) for operation on board the Russian high altitude research aircraft M-55 Geophysika is presented. The COPAS instrument consists of an aerosol inlet and two dual-channel continuous flow Condensation Particle Counters (CPCs) operated with the chlorofluorocarbon FC-43. It operates at pressures between 400 and 50 hPa for aerosol detection in the particle diameter (dp) range from 6 nm up to 1 micro m. The aerosol inlet, designed for the M-55, is characterized with respect to aspiration, transmission, and transport losses. The experimental characterization of counting efficiencies of three CPCs yields dp50 (50% detection particle diameter) of 6 nm, 11 nm, and 15 nm at temperature differences (DeltaT) between saturator and condenser of 17°C, 30°C, and 33°C, respectively. Non-volatile particles are quantified with a fourth CPC, with dp50=11 nm. It includes an aerosol heating line (250°C) to evaporate H2SO4-H2O particles of 11 nm<dp<200 nm at pressures between 70 and 300 hPa. An instrumental in-flight inter-comparison of the different COPAS CPCs yields correlation coefficients of 0.996 and 0.985. The particle emission index for the M-55 in the range of 1.4–8.4×10 16 kg -1 fuel burned has been estimated based on measurements of the Geophysika's own exhaust.
Die derzeitige Therapie der chronischen Hepatitis C ist komplex und mit zahlreichen Nebenwirkungen assoziiert. Um den Therapieerfolg frühzeitig vorhersagen zu können und die Behandlung individuell zu optimieren, greifen Forscher des Frankfurter Leberzentrums auf mathematische Modellierung zurück. ...
Carma-1 is required for B cell receptor-/CD40- and T cell receptor-/CD28-induced B- and T-cell activation via JNK and NF-betaB. In B cells, Carma-1 becomes phosphorylated by PKCbeta, leading to its oligomerization. Subsequent Bcl10 binding induces IKKbeta-activation and, thereby, canonical NF-KB signalling. Despite these findings it is still unknown how exactly Carma-1 is connected to the plasma membrane and to the IKK-complex. Therefore, we purified Carma-1 complexes from mouse CH12 B cells using anti-Carma-1 affinity columns. Mass spectrometric analyses of the column eluates demonstrated the presence of Carma-1 as well as three previously uncharacterized adaptor proteins in B cells, one of which was the Trk-fused gene (Tfg), an adaptor protein containing PB1 and coiledcoil domains. Whereas Tfg was originally identified as fusion partner of oncogenic Trk tyrosine kinase mutants, the normal cellular homologue of Tfg has so far not been described in B cells. However, Tfg has been shown in other systems to interact with IKKgamma and to enhance TNFinduced NF-KB activation. Tfg and Carma-1 co-localized at the plasma membrane and perinuclear structures in B cells. We further corroborated the interactions of Tfg, IKKgamma and Carma-1 by Blue Native gel electrophoresis, where Carma-1 and Tfg formed a 0.7–1 MDa complex. Ectopic expression of Tfg increased the molecular mass of IKKgamma complexes, fused IKKgamma, Bcl10 and Carma-1 complexes to a ~2 MDa complex, and increased basal and CD40-induced canonical activity of NF-KB and IKKbeta. In contrast, shRNA-mediated silencing of Tfg decreased CD40-induced IKKbeta activity. Very interestingly, in primary B cells, highest expression of Tfg was detected in marginal zone and B1 B cells, and Carma-1 and Tfg formed complexes in these B cells. Since Carma-1 is required for marginal zone B cell and B1 B cell development, we suggest that a functional interaction between Carma-1 and Tfg contributes to development and maintenance of these cells by means of canonical NF-KB signals.
Die spezifische Funktion des Sri Cakras in der beschriebenen externen Verehrung besteht in seiner doppelten Funktion zum einen als externes physisches Verehrungsobjekt und zum anderen als mentales Betrachtungsobjekt. Als externes physisches Verehrungsobjekt ermöglicht es dem Sadhaka, sich selbst als Göttin gegenüber zu treten und seine Identität mit der Göttin in der Zusammenführung von sich selbst mit der Göttin im Darbringen von materiellen Gaben, welche symbolisch für die Hingabe seiner selbst stehen, körperlich und sinnlich nachzuvollziehen. Hierbei richtet der Sadhaka seinen Geist und seine Handlung ganz auf die Göttin bzw. ihre Verehrung im Sri Cakra aus, so dass er sich selbst dabei vergisst und zur Göttin wird. Bei seiner externen Verehrung dient das Sri Cakra gleichzeitig auch als mentales Betrachtungsobjekt, dessen konzentrische Form den Verehrer in seine eigene Mitte, und somit zur Identifizierung mit der Göttin führt, und welches dem Sadhaka als Vorlage zur geistigen Durchschreitung des Kosmos und seines eigenen Inneren dient. Während der Sadhaka also seine Identität mit der Göttin in der körperlichen Verehrung nachvollzieht und realisiert, durchschreitet er es geistig und betrachtet hierbei ihre einzelnen Teilkräfte. In mentalen Verehrungsformen funktioniert das Sri Cakra, ebenso wie in der externen Verehrung, als mentales Betrachtungsobjekt, welches den Sadhaka in seine Mitte führt und in dessen Durchschreitung er den Teilkräften der Göttin begegnet, sich ihrer kosmische Bedeutung bewusst wird und sie in sich verwirklicht. Gleichzeitig dient das Sri Cakra als Verehrungsobjekt, während dessen Verehrung der Verehrer die Zusammenführung seiner selbst mit der Göttin jedoch nicht mit Körper und Sinnen nachvollzieht, sondern rein geistig. In der Bhavana-Verehrung wird die Verehrung als Zusammenführung der zwei Ebenen, der Teilgottheit und des Selbst, weder körperlich noch mental nachvollzogen, sondern die Identität der zwei zusammengeführten Ebenen durch Meditation dieselbe direkt verwirklicht. Das Sri Cakra dient hier als Vorlage für die Kräfte und die Reihenfolge, in welcher die Kräfte und ihre Identität mit ihren mikrokosmischen Entsprechungen meditiert werden. Die Identifizierung mit der Gottheit über die schrittweise Verwirklichung ihrer Teilkräfte beinhaltet das Erlangen von psychischen Kräften und Fähigkeiten, Siddhi. Diese Kräfte kann der Sadhaka im Rahmen magischer Rituale im Makrokosmos zum Wohle und zum Schaden anderer einsetzen. Magische Rituale beinhalten eine Verehrung, mittels welcher der Sadhaka sich mit seiner inneren Kraft verbindet und einen Akt, in welchem diese Kraft angewendet wird. In Anwendungen zur Heilung von Krankheiten funktionieren Yantras oft als Amulett, d. h. als Träger in welchen der Sadhaka seine innere Kraft einsetzt und von welchem aus sie auf den Amulett-Träger wirkt. Yantras können wie im Beispiel zum 37. Vers des Saundaryalaharis gezeigt, auch als Verehrungsobjekte funktionieren, durch dessen Verehrung die dem Yantra entsprechende Kraft im Verehrer aktiviert wird. Krankheit hat verschiedene ursächliche Ebenen und verschiedene Ebenen der Manifestation. Sie kann somit auf diesen verschiedenen Ebenen behandelt werden. Das Yantra, welches in einer heilenden Anwendung eingesetzt wird, wird jeweils in Abhängigkeit der Ebene, deren Kräfte mobilisiert werden sollen, ausgewählt. Der nach religiösem Heil strebende Sadhaka verwirklicht im Rahmen seiner schrittweisen Identifikation mit der Göttin nach und nach die Kräfte aller Seinsebenen, und somit auch die Kräfte zur Kontrolle der körperlichen und psychischen Ebenen, sowie Kräfte, die vor negativen Einflüssen schützen und Krankheit und Leiden ausgleichen. Der Weg zu religiösem Heil führt somit über das Erlangen von Gesundheit und die Auflösung von Krankheit und Leiden, sowie zum Schutz vor Gefahren und schädlichen äußeren Einflüssen. Diese auf dem Weg zur Erkenntnis der Göttin erworbenen inneren Kräfte kann der Sadhaka im Makrokosmos einsetzen. Oft dienen hierbei Yantras als Medien, über welche diese Kräfte weitergegeben werden.
Heinrich Heines Lyrik folgt einem doppelten Impuls: sie setzt erstens in destruktiver Absicht Parodie, Travestie und Satire ein, um in einer Art Härtetest Tonqualität und ästhetische Wahrheit bisheriger Lyrikbestände zu filtern und auszukühlen; zum zweiten aber sucht sie poetisches Neuland zu gewinnen, indem sie eine extreme Erweiterung lyrischer Sagbarkeiten und Tonlagenhöhen und zwar nach unten und nach oben anstrebt, - nach unten zur größten Farce und hässlich-komischen Burleske, und nach oben zur sublimsten Poesie.
Background The differential diagnosis between follicular thyroid adenoma and minimal invasive follicular thyroid carcinoma is often difficult for several reasons. One major aspect is the lack of typical cytological criteria in well differentiated specimens. New marker molecules, shown by poly- or monoclonal antibodies proved helpful. Methods We performed global gene expression analysis of 12 follicular thyroid tumours (4 follicular adenomas, 4 minimal invasive follicular carcinomas and 4 widely invasive follicular carcinomas), followed by immunohistochemical staining of 149 cases. The specificity of the antibody was validated by western blot analysis Results In gene expression analysis QPRT was detected as differently expressed between follicular thyroid adenoma and follicular thyroid carcinoma. QPRT protein could be detected by immunohistochemistry in 65% of follicular thyroid carcinomas including minimal invasive variant and only 22% of follicular adenomas. Conclusion Consequently, QPRT is a potential new marker for the immunohistochemical screening of follicular thyroid nodules.
Protein kinases are targets for drug development. Dysregulation of kinase activity leads to various diseases, e.g. cancer, inflammation, diabetes. Human polo-like kinase 1 (Plk1), a serine/threonine kinase, is a cancer-relevant gene and a potential drug target which attracts increasing attention in the field of cancer therapy. Plk1 is a key player in mitosis and modulates entry into mitosis and the spindle checkpoint at the meta-/anaphase transition. Plk1 overexpression is observed in various human tumors, and it is a negative prognostic factor for cancer patients. The same catalytical mechanism and the same co-substrate (ATP) lead to the problem of inhibitor selectivity. A strategy to solve this problem is represented by targeting the inactive conformation of kinases. Kinases undergo conformational changes between active and inactive conformation and thus an additional hydrophobic pocket is created in the inactive conformation where the surrounding amino acids are less conserved. A "homology model" of the inactive conformation of Plk1 was constructed, as the crystal structure in its inactive conformation is unknown. A crystal structure of Aurora A kinase served as template structure. With this homology model a receptor-based pharmacophore search was performed using SYBYL7.3 software. The raw hits were filtered using physico-chemical properties. The resulting hits were docked using Gold3.2 software, and 13 candidates for biological testing were manually selected. Three compounds of the 13 tested exhibit anti-proliferative effects in HeLa cancer cells. The most potent inhibitor, SBE13, was further tested in various other cancer cell lines of different origins and displayed EC50 values between 12 microM and 39 microM. Cancer cells incubated with SBE13 showed induction of apoptosis, detected by PARP (Poly-Adenosyl-Ribose-Polymerase) cleavage, caspase 9 activation and DAPI staining of apoptotic nuclei.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Kabelpulsgenerator entwickelt und untersucht, der zur Erzeugung dielektrischer Barriereentladungen, genutzt wird. Diese Barriereentladung soll zur Wassersterilisation angewendet werden. Als schnelles Schaltelement des Kabelpulsers wurde ein Lorentz-Drift-Schalter (LDS), der ebenfalls in der Arbeitsgruppe Plasmaphyik entwickelt wird, verwendet. Dieser wurde grundlegend auf dessen elektrische Eigenschaften in Bezug auf den Einsatz in einem Pulsgenerator untersucht. Zudem sollen diese Messungen zur Weiterentwicklung des LDS von Nutzen sein und werden in diesem Kapitel zusammengefasst und interpretiert.
Zur Bestimmung des Arbeitsgasdrucks wurde der Verlauf der Durchbruchspannung verschiedener Gase in Abhängigkeit des Drucks aufgenommen. Durch diese Messungen konnte die maximale Haltespannung zum jeweiligen Druck, sowie der optimale Arbeitsdruckbereich des Schalters, der möglichst nahe des Selbstdurchbruchs liegt, ermittelt werden. Es wurde ein Verlauf entsprechend der Abhängigkeit der Paschenkurve bestimmt. Dabei wurde festgestellt, dass sich die Druckbereiche der Gase Argon, Stickstoff und Luft stark von dem des Wasserstoffs unterscheiden.
Um möglichst steile Pulsflanken des Kabelpulsgenerators zu gewährleisten, wurden Messungen der Spannungabfallraten am LDS durchgeführt. Da das Plasma im Schalter als ohmsche Last angesehen werden kann, korreliert der Spannungsabfall mit dem Stromanstieg. Hierbei konnte generell ein Anstieg der Spannungsabfallzeit mit zunehmender Ladespannung festgestellt werden. Teilweise konnte ein sprunghaftes Verhalten nachgewiesen werden, was wie folgt zu interpretieren ist: Der LDS ist ein schneller Gasentladungsschalter für hohe Ströme und hohe Spannungen. Um eine laufende Entladung durch die Lorentzkraft im Elektrodenzwischenraum zu erreichen, wird eine gewisse Stromdichte benötigt, die das ”saubere” Durchzünden des Schalters gewährleistet, das Plasma an den Elektroden nach oben laufen lässt und später die Selbstlöschung einleitet. Die in der Kapazität des Koaxialkabels gespeicherte Energie reichte bei kleinen Ladespannungen nur zu einer kurzen Uberbrückung der Elektroden. Zudem konnte eine Steigerung der Spannungsabfallzeit mit zunehmendem Druck festgestellt werden, was dafur spricht den Schalter bei einem Druckbereich möglichst nahe des Selbstdurchbruchs zu betreiben, um ein optimales Entladeverhalten zu gewährleisten. Weitere wichtige Parameter eines Gasentladungsschalters sind die Delay- und Jitterwerte. Neben dem Delay wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmals Jittermessungen am LDS durchgefuürt. Diese wurden mit den oben genannten Gasen mit unterschiedlichen Triggerpulsen gemessen. Im Wesentlichen wurde ein kürzerer und ein längerer Triggerpuls mit Pulslängen von 1 µs und 31 µs verwendet.
Weiterhin fand erstmals der Betrieb des LDS mit Wasserstoff als Arbeitsgas statt. Neben diversen Vorteilen im Entladeverhalten, erlaubt ein Betrieb des Schalters mit Wasserstoff die Verwendung von reversiblen Gasspeichern auf Titan- oder Zirkoniumbasis. Durch beheizen dieser Speicher, geben sie Gas ab und nehmen es beim Abkühlen wieder auf. Dadurch sind abgeschlossene Schaltsysteme, sogenannte ”Sealed-Off”-Systeme, fur weitere Prototypen realisierbar [Pet07].
Es wurde festgestellt, dass der Delay stark von der Triggermethode bzw. der Pulslänge des Triggers abhängt. Auch hier wird ein schneller Spannungsanstieg benötigt. Je schneller die Startelektronen durch das Triggerelement bereitgestellt werden, desto schneller zundet das Plasma im Elektrodenzwischenraum. Für einzelne Schaltvorgänge spielt der Delay eine untergeordnete Rolle, betrachtet man jedoch Repetitionsraten gewinnt jeder einzelne zeitliche Ablauf eines Schaltprozesses an Bedeutung. Bei den oben erwähnten ersten Jittermessungen konnten bei allen Gasen sehr niedrige Jitterwerte von deutlich unter 100 ns erreicht werden. Auch hier wurde eine starke Triggerpuls- und Arbeitsgasabhängigkeit festgestellt. Auffällig wurde dies bei Untersuchungen mit Luft. Hier konnte der Jitter mit dem steilen Anstieg des kurzen Triggerpulses halbiert werden. Bei Messungen mit Wasserstoff wurde ein Jitter von 13 ns erreicht. Wiederum ergab sich eine Verbesserung des Jitters mit zunehmender Ladespannung.
Des Weiteren wurde die Pulsform und deren Impedanzabh¨angigkeit am Spannungsausgang des Kabelpulsers untersucht. Unterschiedliche Impedanzwiderstände wurden angefertigt und in den Pulseraufbau integriert. Es zeigte sich eine eher geringe Änderung der Pulsform bei unterschiedlichen Impedanzwiderständen. Untersuchungen zeigten, dass die Spannungsamplitude mit dem Widerstandswert variiert, da er wie ein Spannungsteiler wirkt. Die radialsymmetrischen Impedanzwiderstände erzeugen eine weniger stufig abfallende Flanke. Die besten Resultate, was die Pulsform betrifft, wurde jedoch durch eine niederinduktivere Erdung erzielt. Es wurde ein Kabelpulsgenerator mit einem relativ ebenen Pulsplateau entwickelt, dessen Parameter, wie z.B. die Pulsbreite und die Spannungsamplitude, weitgehend unabhängig voneinander variierbar sind.