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Auf dem Martberg, einem Bergplateau über dem Unterlauf der Mosel zwischen den Orten Pommern und Karden (Landkreis Cochem-Zell), befand sich nahe einer spätkeltischen Siedlung der Treverer ein gallo-römisches ländliches Heiligtum, eines der bedeutendsten archäologischen Denkmäler im westlichen Mitteleuropa. Seine vollständige Freilegung in den Jahren 1994 bis 2002 ergab neben Erkenntnissen zur Jahrhunderte langen mehrphasigen Baugeschichte des Tempelareals von der Spätlatènezeit bis zum Ende des 4. Jhs. n.Chr. auch eine Fülle an Funden, insbesondere von Münzen, Fibeln, Keramiken und Kleinfunden aus Metall wie Waffen, Amulette, Schmuck, Statuetten und anderes mehr. Viele dieser Funde sind wohl rituell im Tempelbezirk niedergelegt worden, insbesondere für Münzen, Fibeln und Waffen ist dies aus anderen gallo-römischen Heiligtümern bekannt. Weitere Funde wurden möglicherweise während des Betriebs der Tempelanlage verloren, weggeräumt oder kamen bei den häufigen Umbaumaßnahmen in die Erde.
An Hand der Datenbanken der Funde vom Martberg wurde eine systematische Analyse der Fundlagen aller Artefaktgruppen durchgeführt und ihnen mit Hilfe der gut datierbaren Münzen ein zeitliches Gerüst gegeben. Damit konnten die sich im Laufe der Zeit verändernden rituellen Gepflogenheiten anhand der Funde quantifiziert werden. Durch einen Vergleich mit der zeitabhängigen räumlichen Verteilung der Münzen wurden mit Hilfe von Cluster- und Hauptkomponentenanalysen rituell deponierte Artefaktgruppen identifiziert und von nicht rituell deponierten Artefaktgruppen unterschieden. Dazu wurden zunächst die zahlreichen Münzen (über 10.000 Münzen, darunter über 2000 keltische und gallo-römische Münzen) aus archäologischen Befunden im Tempelbezirk und von Lese/Streufunden als Funktion der Zeit vorgestellt beginnend mit den keltischen Münzen aus dem 1. Jh. v.Chr. bis zu den Münzen aus theodosianischer Zeit gegen Ende des 4. Jhs. n.Chr. Dabei wurden auch Besonderheiten unter den Münzen wie Münzen mit Einhieben, Halbierungen/Viertelungen, Imitationen, Gegenstempel, Prägeorte etc. quantitativ erfasst. Die räumlichen Verteilungen der Münzen zeigten deutliche zeitabhängige Unterschiede. Die sich zeitlich und räumlich verändernden kultischen Praktiken verliefen zudem völlig parallel, was die Deponierung von intakten Münzen, Imitationen, Halbierungen und Viertelungen sowie insbesondere Münzen mit Einhieben anging. Im Gegensatz zu den deutlich erkennbaren räumlichen Verschiebungen in den Münzhäufigkeiten bis zur Mitte des 2. Jhs. n.Chr. änderten sich die Verteilungen von Münzen im Tempelbezirk aus den folgenden Jahrhunderten nur wenig.
Diese sich zeitlich verändernden aber gut datierbaren lokalen Fundmünzhäufigkeiten wurden zu einer wenn auch groben Datierung vieler anderer Kleinfundgattungen herangezogen. Mithilfe von statistischen Verfahren (Clusteranalysen bzw. Hauptkomponentenanalysen) konnten zeitliche und räumliche Beziehungen zwischen den einzelnen Fundgattungen identifiziert und teilweise auch datiert werden. Außerdem konnte zwischen absichtlich niedergelegten, geopferten Gegenständen wie Münzen, Schmuck oder Waffenbestandteilen und wohl als Abfall entsorgten Keramik-Waren, Metallteilen oder auch Produkten von Metall-, Keramik- oder anderen Werkstätten unterschieden werden. So waren Lanzenspitzen, keltische Fibeln aus der zweiten Hälfte des 1. Jhs. v.Chr., Statuetten, Spiegel und Phallusamulette ähnlich wie die entsprechenden zeitgleichen keltischen und frühkaiserzeitlichen Münzen verteilt, konnten dadurch auch datiert werden und wurden wohl ähnlich wie die Münzen als Weihegaben deponiert. Frühe keltische Fibeln bildeten zusammen mit Funden aus Blei (Bleiplättchen, Bleibleche, Gussreste) sowie mit Schlacken, Fingerringen und Perlen aus Bronze oder Glas einen eigenen Cluster. Die anderen metallenen Kleinteile waren ähnlich wie die Münzen aus dem 2.-3. Jh. gleichmäßig über das Tempelareal verteilt, wohl weil in dieser Zeit Umbaumaßnahmen zu einer großflächigen Zerstreuung dieser Funde führten. Zusammen mit den Resten der Keramik wurden dabei offensichtlich auch viele metallene Kleinfunde entsorgt, die an Hand der ähnlich verteilten Keramik wiederum zum Teil datiert werden konnten.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde versucht, dem Phänomen der sogenannten „claudischen Imitationen“ anhand von Untersuchungen der physikalischen, typologischen und physikochemischen Eigenschaften dieser Münzen sowie von Provenienzstudien des für die Münzen verwendeten Kupfers näher zu kommen. Aus den Ergebnissen von Bleiisotopenanalysen (Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma, ICP-MC-MS) an insgesamt 115 claudischen Imitationen ließ sich schließen, dass das Kupfer für die Imitationen mit claudischen und augusteischen Münzbildern ebenso wie die offiziellen claudischen Münzen wohl aus zwei verschiedenen Lagerstätten in Spanien, der Zentralen Iberischen Zone (Kupferminen der Sierra Morena) und aus dem Gebiet des Rio Tinto (Iberischerer Pyrit-Gürtel), stammte. Ob dieses Kupfer (möglicherweise aus verhandelten Barren) direkt zur Herstellung der Imitationen verwendet wurde oder über den Umweg einer Umprägung von offiziellen Münzen, konnte jedoch nur durch eine Analyse der Spurenelementverteilung in den Imitationen selbst im Vergleich zu ähnlichen Messungen an offiziellen Münzen herausgefunden werden. Die Ergebnisse der Spurenelementanalysen (Elektronenstrahlmikrosonde) an über 110 claudischen Imitationen vom Martberg im Vergleich zu früher publizierten Ergebnissen an über 200 offiziellen Kupfermünzen von Augustus bis Claudius haben gezeigt, dass viele der Imitationen mit claudischen Münzbildern sehr stark offiziellen Münzen ähneln, die unter Augustus, Tiberius und Claudius geprägt wurden. Ähnliches gilt für Imitationen mit augusteischen und tiberischen Münzbildern. Etwa ein Drittel der Imitationen enthielten Zink in unterschiedlichen Konzentrationen und unterschieden sich bereits dadurch von den offiziellen Münzen. Man muss aus diesen Ergebnissen den Schluss ziehen, dass die große Mehrheit der Imitationen mit augusteischen oder tiberischen Münzbildern erst in claudischer Zeit aus denselben Münzmetallen wie die Imitationen mit den claudischen Münzbildern hergestellt wurden: aus den in dieser Zeit zur Verfügung stehenden Münzen der vorangehenden Kaiser und/oder den offiziellen Münzen des Claudius.
Da auch an eine Verwendung von Kupfer aus verhandelten Kupferbarren zur Herstellung vieler der Imitationen möglich ist, wurden ähnliche Vergleiche auch mit publizierten Daten von Kupferbarren durchgeführt, die in römischen Schiffswracks im westlichen Mittelmeer gefunden wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass für die Herstellung von Imitationen auch die Verwendung von handelsüblichen Kupferbarren denkbar ist.
Im dritten Teil der Arbeit wurde anhand der Münzfunde vom Martberg untersucht, ob Münzen mit bestimmten Rückseitentypen für eine Weihung im sakralen Bereich selektiert oder auch gemieden worden sein könnten. Dazu wurde die Verteilung der Rückseitentypen der auf dem Martberg gefundenen Antoniniane mit Münzreihen verglichen, die in einem zweiten sakralen Kontext, dem Tempelbezirk des Castellberg gefunden wurden, außerdem mit zwei Einzelfundreihen aus zivilen Kontexten und zwei Schatzfunden von Antoninianen. Die sechs Fundkomplexe zeigten eine ähnliche Struktur, da sie aus dem Pool der umlaufenden Münzen zusammengesetzt waren. Die Unterschiede innerhalb der beiden Münzreihen desselben Kontextes waren jedoch erheblich geringer als die zwischen den Münzreihen aus unterschiedlichen Kontexten. Die Ergebnisse einer Hauptkomponentenanalyse zeigten zunächst, dass die beiden Heiligtümer in ganz ähnlicher Weise von der „Referenzkurve“ des Vicus Castellberg abwichen. Die in allen Fundkomplexen am häufigsten vorkommenden Münzbilder Pax, Salus und Spes waren verglichen mit dem Vicus in beiden Heiligtümern deutlich überrepräsentiert. Eine „positive Selektion“ dieser Rückseitentypen, d.h. ihre bewusste Niederlegung, war aber eher unwahrscheinlich. Für die in beiden Heiligtümern unterrepräsentierten Typen wie Laetitia, Fides, Sol, Mars und Jupiter, vielleicht auch Tiere/Fabelwesen, Uberitas und Fortuna war eine bewusste Vermeidung der Niederlegung eher anzunehmen. Neben der eindeutig nachweisbaren Tendenz der Niederlegung von eher geringwertigen Münzen ist davon auszugehen, dass bei der rituellen Niederlegung von Münzen im sakralen Kontext auch die Bilder auf den Rückseiten dieser Münzen eine wie auch immer geartete Rolle gespielt haben müssen. Damit zeigt sich die Funktion der Münzen im rituellen Kontext nicht nur als Wertmesser, als Geld, sondern auch als ein Informationsträger, mit dessen Hilfe möglicherweise auch Zwiesprache mit den Göttern gehalten wurde.
Im Mittelpunkt dieser Arbeit stand die Untersuchung der Reaktivität von Chlorsilanen gegenüber Elektronenpaardonoren. Als Basis hierfür diente die Alkylamin-katalysierte (NMe3, NMe2Et, NEt3) quantitative Disproportionierung von Si2Cl6 bzw. Si3Cl8 zum Neopentasilan 3 und SiCl4 (T ≤ RT, Schema 40). Obwohl diese Reaktion bereits seit über 60 Jahren bekannt ist, sind für ihren Mechanismus nur Vermutungen aufgestellt worden. In Kooperation mit der Gruppe um M. Holthausen ist es hier gelungen, das SiCl2-Amin-Addukt 57 als entscheidende Zwischenstufe zu identifizieren (1H29Si-HMBC-NMR-Experiment sowie DFT-Rechnungen). Si(SiCl3)4, die thermodynamische Senke des Systems, entsteht durch anschließende Insertion des Dichlorsilylens in Si−Cl-Bindungen – bevorzugt am höchst substituierten Si-Zentrum (es bilden sich keine linearen bzw. weniger verzweigten Oligosilane). Zudem lässt sich das koordinierte Amin vom SiCl2-Addukt wieder abspalten, was die Si(SiCl3)4-Synthese überhaupt erst ermöglicht. Dieses Verhalten unterscheidet sich grundlegend vom jenen literaturbekannter stabilisierter Chlorsilylene: hier bindet der Donor so stark an das Si-Atom, dass er den ambiphilen Charakter des Silylens zugunsten der Lewis-basischen Funktion einschränkt. Daher kann man mit diesen Addukten auch keine Oligosilane aufbauen, die mittlerweile auch das Interesse der chemischen Industrie erweckt haben...
Synthese, Reaktivität und strukturelle Vielfalt im Festkörper von Ferrocenylboranen und -boraten
(2013)
The TolC protein of E. coli is a versatile OMF which is involved in secretion of antibiotics, heavy metal ions, secondary metabolites and proteins. These individual tasks are accomplished by a dynamic formation of different secretion complexes which comprising a plasma membrane transporter, a Membrane Fusion Protein and TolC as the outer membrane channel-tunnel. The TolC-like protein HgdD of the cyanobacterium Anabaena sp. PCC 7120 was previously described as an indispensable OMF involved in formation of the heterocyst-specific glycolipid layer which is needed to sustain the microoxic environment that allows nitrogen fixation in heterocysts of filamentous cyanobacteria. Here I show that HgdD is involved in macrolide antibiotic resistance and ethidium efflux, which is used as a model substrate for cytotoxic compounds and secondary metabolites. It can be shown that ethidium uptake is a passive and porin-dependent process, while multidrug efflux is performed together with the RND efflux pump All3143 (and the MFP All3144). In contrast to HgdD, All3143 can complement the function of its homologue AcrB in E. coli and was suggested to be named anaAcrB. Multidrug efflux is assisted by SmsA and SchE, two secondary transporters of the MFS-type, which facilitate the transport of cytoplasmatic ethidium to the periplasmic space prior to the All3143- and HgdD-dependent efflux. Moreover, it can be demonstrated that SchE and HgdD are involved in secretion of the metal ion-chelating siderophore schizokinin, which functions in iron(III) acquisition. However, a physical interaction of SchE and HgdD is unlikely since SchE does not possess an OMF interacting domain. In addition, both RND efflux pumps All3143 and Alr1656 are needed for the homeostasis of the photosystems during diazotrophic growth. Although a direct involvement in heterocyst development or metabolism cannot be discounted at this stage, it is speculated that both RND transporters are involved in detoxification of reactive nitrogen species, similar to the function of MexF and MdtF of P. aeruginosa and E. coli respectively. In addition to its function in multidrug efflux, HgdD has been shown to be involved in protein secretion. By comparative analysis of the Anabaena sp. wild type and hgdD mutant secretome it was possible to identify eight putative HgdD protein substrates. The localization of four proteins was exemplary demonstrated by secretome isolation and cell fractionation of hemagglutinin-tagged mutant strains. The absence of detectable protein in the hgdD mutant strain suggests a highly efficient secretion system which is quality controlled by proteolysis of mislocalized proteins.
Characterization of mouse NOA1 : subcellular localizaion, G-Quadruplex binding and proteolysis
(2013)
Mitochondria contain their own protein synthesis machinery with mitoribosomes that are similar to prokaryotic ribosomes. The thirteen proteins encoded in the mitochondrial genome are members of the respiratory chain complexes that generate a proton gradient, which is the electromotoric force for ATP synthesis.
NOA1 (Nitric Oxide Associated Protein-1) is a nuclear encoded GTPase that positively influences mitochondrial respiration and ATP production. Although a role in mitoribosome assembly was assigned to NOA1 the underlying molecular mechanism is poorly understood. This work shows that the multi-domain protein NOA1 serves multiple purposes for the function of mitochondria. NOA1 is a dual localized protein that makes a detour through the nucleus before mitochondrial import. The nuclear shuttling is mediated by a nuclear localization signal and the now identified nuclear export signal. SELEX (Systemic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment) analysis revealed a G-quadruplex binding motif that characterizes NOA1 as ribonucleoprotein (RNP). G-quadruplex binding was coupled to the GTPase activity and increased the GTP hydrolysis rate. The sequence of localization events and the identification of NOA1 being a RNP lead to the discussion of an alternative import pathway for RNPs into mitochondria. The short-lived NOA1 contains ClpX recognition motifs and is specifically degraded by the mitochondrial matrix protease ClpXP. NOA1 is the first reported substrate of ClpXP in higher eukaryotes and augments the contribution of the ClpXP protease for mitochondrial metabolism. To assess the direct action of NOA1 on the mitoribosome co-sedimentation assays were performed. They showed that the interaction of NOA1 and the mitoribosome is dependent on the GTPase function and the nascent peptide chain. In vitro, NOA1 facilitated the membrane insertion of newly translated and isotope labeled mitochondrial translation products into inverted mitochondrial inner membrane vesicles. In conclusion, NOA1 is a G-quadruplex-RNP that acts as mitochondrial membrane insertion factor for mtDNA-encoded proteins.
This thesis provides a comprehensive model of the molecular function of NOA1 and is the basis for future research. The identification of NOA1 as ClpXP substrate is a major contribution to the field of mitochondrial research.
Due to recent technical developments, it became evident that the mammalian transcriptome is much more complex than originally expected. Alternative splicing(AS) and the transcription of long non-coding RNAs (lncRNAs) are two phenomenas which have been greatly underestimated in their frequency. Nowadays it is accepted that almost every gene has at least one alternative isoform and the number of lncRNAs exceeds the one of protein-coding genes.
We built user-friendly web interfaces which can process Affymetrix GeneChip Exon 1.0 ST Arrays (exon arrays) and GeneChip Gene 1.0 ST Arrays (gene arrays)for the analysis of alternative splicing events. Results are presented with detailed annotation information and graphics to identify splice events and to facilitate biological validations. Based on two studies using exon arrays, we show how our tools were used to profile genome-wide splicing changes under silencing of Jmjd6 and under hypoxic conditions. Since gene arrays are not intended for AS analysis originally, we demonstrated their applicability by profiling alternative splicing events during embryonic heart development.
To measure lncRNAs expressions with exon arrays, we completely re-annotation all probes and built a lncRNA specific annotation. To demonstrate the applicability of exon arrays in combination with our annotation, we profiled the expression of tens of thousands of lncRNAs. Further, our custom annotation allows for a detailed inspection of lncRNAs and to distinguish between isoforms, as we validated by RTPCR.
To allow for a general usage to the research community, we integrated the annotation in an easy-to-use web interface, which provides various helpful features for the analysis of lncRNAs.
The prevalence of food allergies has increased in the westernized countries during the past decades. Clinical manifestations of food allergies involve the skin (e.g. atopic dermatitis), the respiratory tract (e.g. rhinitis, and asthma), the ocular area (e.g. conjunctivitis), the gastrointestinal tract (e.g. food-protein-induced enterocolitis syndrome, food-induced proctocolitis, and eosinophilic gastroenteropathies), and the cardiovascular system (e.g. anaphylaxis). A curative treatment of these diseases has not been established yet. Oral immunotherapy (OIT) has gained attention as a potential therapy for food allergies. Continuous feeding of allergenic diet applied in the model described here mirrors to a certain extent an OIT treatment. It might be therefore useful to investigate efficacy and safety of OIT pre-clinically.
Mouse models have been widely used to analyse novel treatment approaches. Unfortunately, most of them have focussed on IgE-mediated hyperreactivity. Only a limited number of mouse models presenting mixed IgE- and non-IgE-mediated gastrointestinal symptoms and inflammation upon allergen-challenge are available. To study the mechanisms underlying the induction of food-induced gastrointestinal inflammation and subsequent oral tolerance induction, a mouse model of food-induced gastrointestinal allergy was established. BALB/c mice were sensitised with Ovalbumin (OVA) plus ALUM and subsequently challenged by feeding a diet containing egg white (EW diet). During the first seven days on EW diet, OVA-sensitised mice (OVA/ALUM EW mice) developed gastrointestinal symptoms (e.g. weight loss, ruffed fur, soft stool and less mobility) and inflammation in the small intestines accompanied by a strong induction of OVA-specific IgE antibodies and mouse mast cell protease-1 (mMCP-1). Proliferation of CD4+ T cells from spleen of OVA/ALUM EW mice was reduced compared controls. The result indicated that feeding EW diet induced T cell tolerance systemically. In contrast, CD4+ T cells isolated from MLN of OVA/ALUM EW mice showed stronger proliferation upon OVA stimulation in vitro than mice OVA-sensitised but fed a conventional diet, indicating that tolerance was not induced by short-term EW diet. Histological analysis of the small intestinal tissue of OVA/ALUM EW mice revealed strong inflammation present in the duodenum, jejunum and ileum at this time point.
Interestingly, the observed symptoms in OVA/ALUM EW mice resolved spontaneously after 7 days on EW diet, if the feeding was continued. In the next steps the CD4+ T cell-mediated immune response after 28 days continuous EW diet was assessed and revealed that tolerance was induced systemically as well as locally. This was shown by reduced proliferation and cytokine secretion of CD4+ T cells from MLN of OVA/ALUM EW mice after long-term EW diet. However, the inflammation in the jejunum was aggravated instead of resolved at this time point of allergenic diet. Our results suggest that application of OIT in food-allergic patients with gastrointestinal inflammation may need to be reconsidered, since continuous administration of allergenic food may aggravate inflammation in the local tissue. Interestingly, only the jejunum was affected by a worsened condition, whereas duodenum and ileum resolved inflammation. In accordance to the observed jejunal inflammation mMCP-1 levels in the sera were not changed. Allergen-specific IgE levels did not reach baseline level after long-term EW diet, although they were reduced compared to levels in mice after 7 days on EW diet. This result suggests that residual OVA-specific IgE antibodies would promote the jejunal inflammation by sustained activation of mast cells. Furthermore, our results suggest that IL-4 produced by activated Th2 cells could be an effector molecule to induce intestinal inflammation.
The second part of this thesis was aimed at verifying the hypothesis that IgE-mediated mast cell activation is a major effector mechanism in induction of chronic inflammation induced by long-term EW diet. For that mice deficient for FcεRI, a high affinity IgE receptor, were used. These mice were sensitised with OVA and fed EW diet as described for WT mice. Although FcεRI-deficient mice showed an intact Th2 immunity with IgE production, weight loss in the receptor-deficient mice was moderately induced by EW diet compared to WT mice, suggesting that this clinical symptom during the acute phase of allergic response is associated with IgE-mediated mechanisms. Surprisingly, the deficient mice presented comparable intestinal inflammation on day seven of EW diet as WT mice did. However, if EW diet was continued, recovery of intestinal inflammation was observed in FcεRI-deficient mice in contrast to WT mice. These results suggest that the induction of intestinal inflammation is not IgE-dependent. Nevertheless, this does not rule out a potential role of mast cells in the inflammation, because of their IgE-independent activation pathways. It also suggests the involvement of T cell-mediated mechanisms during induction of jejunal inflammation. Interestingly, the aggravated inflammation seen after long-term EW diet in WT mice seems to be IgE-dependent, considering that it was not observed in FcεRI-deficient mice. The elevated number of mast cells in the intestine of WT mice further led to a hypothesis that their continuous activation might be responsible for the chronification of allergic inflammation observed after long-term EW diet. In the context of OIT it further implies that IgE might be a poor prognostic factor for recovery of intestinal inflammation during and after an OIT treatment. In the third part of this thesis regulatory mechanisms employed by the immune system were analysed. Initial results from CD4+ T cells isolated from MLN from OVA/ALUM EW mice showed elevated IL-10 levels in their supernatants after short-term EW diet. IL-10-deficient mice were used to analyse the effect of this immunosuppressive cytokine in the mouse model presented here. However, IL-10-deficient mice tend to develop a strong Th1-dominated immune response. Nevertheless, an accelerated weight loss and slight inflammation of the jejunum was observed after short-term EW diet. Analysis of OVA-specific proliferation and cytokine production CD4+ T cells from Spleen and MLN of IL-10-deficient mice on EW diet suggested that systemic as well as local tolerance was induced after short-term and long-term EW diet feeding, respectively. The result suggests that IL-10 is dispensable for induction of T cell tolerance in our mouse model.
However, the presence of functionally active Tregs was observed during this study in WT mice fed short-term EW diet, suggesting that Tregs might have an important role in regulating the systemic or local immune response. T cell deletion as an alternative immune regulatory mechanism was also observed. Additionally, the efficacy of continuous EW diet (mirroring to a certain extent an OIT treatment) in induction of permanent tolerance was assessed. In OVA-sensitised WT mice continuous allergenic diet was stopped after resolution of clinical symptoms and reintroduced after a defined period on conventional diet. Evaluating the weight development showed that reintroduction of EW diet induced weight loss again, but not as pronounced as seen after short-term EW diet. Also the CD4+ T cell-mediated response was elevated again upon allergen stimulation in vitro. The results suggested that permanent tolerance was not induced in the chosen feeding regime.
The mouse model established and analysed here was used to investigate inflammatory and regulatory mechanisms underlying food-induced gastrointestinal allergy. It presents clinical symptoms and intestinal inflammation (Burggraf et al., 2011). This model is easy to be reproduced in different laboratories, and is useful for testing novel therapy approaches (Schülke et al., 2011; Bohnen et al., 2013). It further provides an opportunity to investigate basic mechanisms underlying OIT. This therapy approach is currently extensively investigated and our mouse model would help to understand the therapeutic mechanism of OIT.
Die Idee photolabile Schutzgruppen zur temporären Inaktivierung von Biomolekülen zu verwenden, um deren Funktion dann in einem biologischen System präzise orts- und zeitaufgelöst wieder zu aktivieren und so biologische Prozesse genau steuern zu können, wurde erstmals Ende der 1970er Jahre von J. W. Engels und von J. F. Hoffman verfolgt. Seit diesen ersten Arbeiten im Bereich des „Cagings“ wurde in den vergangenen Jahrzehnten eine Vielzahl von Arbeiten auf diesem Gebiet veröffentlicht und mit nahezu alle wichtigen Klassen von Biomolekülen wurden Caging-Experimente durchgeführt. Das Caging von Nukleinsäuren ist noch ein recht neues Feld. Es gab aber aufgrund der Beteiligung von Nukleinsäuren an vielen zentralen zellulären Prozessen im letzten Jahrzehnt ein enorm gesteigertes Interesse an lichtinduzierbaren Nukleinsäuren, vornehmlich zur lichtgesteuertem Genregulation. Der Arbeitskreis von Prof. Heckel befasst sich unter anderem mit dem Caging von Nukleinsäuren, wobei die zentrale Strategie im Anbringen der photolabilen Schutzgruppen an den Nukleobasen besteht. Dies hat den Hintergrund, dass auf diese Art und Weise die Wechselwirkung mit anderen Strängen durch Störung der Watson-Crick-Basenpaarung verhindert werden kann. Die Watson-Crick-Basenpaarung ist das zentrale Element für die Funktionalität nahezu aller Nukleinsäure-vermittelter Prozesse. In den vergangenen Jahren konnte mit dieser Strategie unter anderem erfolgreich die Aktivität von siRNAs und Aptameren mit Licht kontrolliert werden. Alle vier Projekte, welche in dieser Arbeit verfolgt wurden, befassten sich mit dem Caging von Nukleinsäuren. ...
We study the price-setting problem of market makers under perfect competition in continuous time. Thereby we follow the classic Glosten-Milgrom model that defines bid and ask prices as the expectation of a true value of the asset given the market makers partial information that includes the customers trading decisions. The true value is modeled as a Markov process that can be observed by the customers with some noise at Poisson times.
We analyze the price-setting problem by solving a non-standard filtering problem with an endogenous filtration that depends on the bid and ask price process quoted by the market maker. Under some conditions we show existence and uniqueness of the price processes. In a different setting we construct a counterexample to uniqueness. Further, we discuss the behavior of the spread by a convergence result and simulations.
Es gibt für die Orientierung von Vögel ein allgemeingültiges Konzept, das Karte-Kompass-Prinzip (Kramer 1953, 1957): Der Karten-Schritt besteht darin, den eigenen Standort zu ermitteln und mit dem Ziel in Beziehung zu setzten. Damit wird die geografische Richtung bestimmt, die im Kompass-Schritt in eine konkrete Richtung umgesetzt wird. Für Beides nutzen Vögel auch das Magnetfeld der Erde; in der Karte als einen Faktor den Verlauf der Intensität, im Magnetkompass die Achse der Feldlinien. Der Magnetrezeptor, der die Karte mit Informationen versorgt, ist im Schnabel lokalisiert, der des Kompasses im Auge. Ich habe mich in meiner Arbeit darauf konzentriert, die zwei potenziellen Magnetrezeptoren der Vögel feinstrukturell und immunhistologisch weiter zu charakterisieren.
Für den Magnetkompass wird auf Grund des Radikalpaar-Modells angenommen, dass Cryptochrome die Rezeptormoleküle sein könnten (Ritz et al. 2000). Bei Vögeln sind vier Cryptochrome bekannt, allerdings muss das Rezeptormolekül des Magnetkompasses auch in seiner Lokalisation bestimmte Kriterien erfüllen. Die für meine Arbeit bedeutsamen Kriterien sind: (1) die gleiche Ausrichtung der Proteine in einer Rezeptorzelle und (2), dass die einzelnen Rezeptorzellen alle Raumrichtungen abdecken. Ich habe in meiner Arbeit Cryptochrom 1a (Cry1a) und Cryptochrom 1b (Cry1b) auf ihr Vorkommen in der Retina von Rotkehlchen (Erithacus rubecula) und Hühnern (Gallus gallus) untersucht. Cry1b befindet sich bei Rotkehlchen während der Zugzeit in den Ganglienzellen, in denen es teilweise an Membranen gebunden vorliegt, die jedoch keine bevorzugte Richtung haben. Somit erscheint mir Cry1b als Rezeptormolekül für den Magnetkompass als eher ungeeignet. Cry1b könnte, wie viele Cryptochrome, an der Steuerung von circadianen Rhythmen beteiligt sein. Cry1a hingegen ist bei beiden untersuchten Vogelarten in den UV/V-Zapfen an die Diskmembranen gebunden, was eine Ausrichtung ermöglicht. Die UV/V-Zapfen sind über die gesamte Retina gleichmäßig verteilt, und durch die sphärische Form des Auges decken die einzelnen Rezeptoren jede Raumrichtung ab. Somit erfüllt Cry1a die Bedingungen des Radikalpaar-Modells, und ich schließe daraus, dass es sich hierbei um das Rezeptormolekül des Magnetkompasses handeln könnte. Cry1a ändert nach Lichtabsorption wie viele Cryptochrome seine Konformation. Der von mir verwendete Antikörper bindet nur die lichtaktivierte Form des Proteins. In Versuchen, in denen Hühner verschiedenen monochromatischen Lichtern ausgesetzt wurden, zeigt sich, dass sich Cry1a in UV bis Gelb in lichtaktiviertem Zustand befindet. Dies stimmt sowohl mit der spektralen Empfindlichkeit des Magnetkompasses der Vögel als auch mit der des Flavins, des lichtsensitiven Teils des Cryptochroms, überein. Versuche mit grünem Licht lassen vorsichtige Rückschlüsse auf das für den Magnetkompass relevante Radikalpaar zu: so ist das Flavin erst im zweiten Oxidationsschritt grünlicht-sensitiv, und Cry1a ist nur nachweisbar, also lichtaktiviert, wenn der erste Schritt bereits im Hellen abgelaufen ist. Versuche in denen die Tiere vorab im Dunkeln waren, führen nicht zur erneuten Lichtaktivierung unter grünem Licht. Dies macht nur eines der beiden im Flavinzyklus entstehenden Radikalpaare wahrscheinlich, nämlich das in der Reoxidation entstehende, da das Radikalpaar im ersten Schritt der Oxidation unter Grün nicht entsteht.
In Bezug auf den Magnetrezeptor im Schnabel konnte bereits bei Tauben eine detaillierte Struktur beschrieben werden, die als Magnetrezeptor geeignet ist, nämlich Magnetit- bzw. Maghemit-Teilchen in Dendriten der Nerven (Fleissner et al. 2003). Auch Hühner haben eisenhaltige Strukturen im Oberschnabel, die in ihrer Eisenoxid-Zusammensetzung denen der Tauben entsprechen (Falkenberg et al. 2010). Ich konnte in meiner Arbeit zeigen, dass die eisenhaltigen Strukturen im Oberschnabel der adulten Hühner an oder in Nervenfasern liegen. Elektronenoptisch bestehen diese eisenhaltigen Strukturen im Nervengewebe bei Hühnern, wie bei Tauben beschrieben, aus einem 3-5 µm großen Vesikel, der von eisenhaltigen ‘Schuppen’ besetzt ist, aus circa 1 µm langen Plättchen und Kugeln mit einem Durchmesser von etwa 1 µm. Sie sind in Feldern angeordnet, in denen diese Zellstrukturen gleich ausgerichtet sind. In der Anzahl und Lokalisation der Felder der eisenhaltigen Dendriten gibt es Unterschiede zwischen Hühnern und Tauben, allerdings ist unklar, inwie¬weit dies zu Unterschieden in der Verarbeitung im Gehirn führt. Die Entwicklung der eisenhaltigen Dendriten der Hühner beginnt erst nach dem Schlupf, am Tag des Schlupfes haben Küken noch keine eisenhaltigen Strukturen, abgesehen von roten Blutkörperchen. In den ersten 5 Tagen werden eisenhaltige Makrophagen im frontalen Bereich des Schnabels gebildet, die anschließend wieder reduziert werden. Bei 12 Tage alten Hühnern werden diese auch im lateralen Bereich des Oberschnabels angelegt und ebenfalls dort bis Tag 21 wieder reduziert. 21 Tage alte Hühner haben nur noch wenige eisenhaltige Makrophagen, allerdings ein erstes Feld von eisenhaltigen Dendriten. Die Röntgenabsorption zeigt einen Unterschied in der Eisenoxid-Zusammensetzung zwischen eisenhaltigen Makrophagen und eisenhaltigen Dendriten. Es könnte sein, dass die eisenhaltigen Makrophagen an der Synthese der eisenhaltigen Dendriten beteiligt sind, da sie Eisen aufnehmen, aber auch wieder abgeben können und in demselben Zeitraum reduziert werden, wie die eisenhaltigen Dendriten aufgebaut werden.
Sowohl Tauben als auch Rotkehlchen haben sich phylogenetisch bereits vor 95 Millionen Jahren von den Hühnern abgespalten. Es gibt sowohl in der Lokalisation von Cry1a als auch in der Struktur der einzelnen eisenhaltigen Dendriten keine Unterschiede, so dass es sich bei den beiden Magnetrezeptoren der Vögel vermutlich um sehr alte Mechanismen handelt, die sich in der Evolution kaum verändert haben. Vermutlich sind sie vogelspezifisch, da es in dieser Hinsicht keine erkennbare Gemeinsamkeit mit anderen Wirbeltieren gibt.