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In einer vorangegangenen Studie konnten bereits duale sEH / PPAR-Modulatoren identifiziert werden, welche allerdings nicht in vivo applizierbar waren 73. Der Vorteil des Multi-Target-Liganden Ansatzes konnte demnach nicht evaluiert werden. Das Ziel der folgende Arbeit beschreibt demnach Design, Synthese und Charakterisierung in vivo applizierbarer sEH / PPAR-Modulatoren. Dieser Prozess sollte in drei Phasen gliederte werden:
o Identifizieren einer geeigneten Strukturklasse
o Etablieren einer Struktur-Aktivitäts-Beziehung zu beiden Targets
o Leitstrukturoptimierung
Die gesuchte Zielverbindung sollte nach oraler in vivo Applikation eine ausreichend hohe Plasmakonzentration in vivo erreichen, um konzentrationsabhängig die Targets sEH und PPAR zu modulieren. Mit dieser Modellverbindung wäre es möglich eine vergleichbare Studie zur sEH / PPAR-Kombinationstherapie von Imig et al. 72, durchzuführen. Letztendlich könnte mit dem Vergleich dieser zwei Studien gezeigt werden, ob die simultane Modulation dieser zwei Targets das Potenzial besitzt mehrere Risikofaktoren zu therapieren.
Terrestrische Säugetiere werden von unterschiedlichen Parasiten als Wirte genutzt. Dabei kann ihre Parasitenfauna je nach Art, Lebensweise, Verbreitung, Gesundheitszustand und Reproduktionsstatus des Wirts abweichen. Ein weiterer bestimmender Faktor, ist der Einfluss des Menschen in Form von Regulierungsmaßnahmen und Schaffung urbaner Lebensräume. Domestizierte Haustiere bzw. Nutztiere weisen daher in der Regel andere Parasiten auf als ihre wildlebenden Artgenossen. Gleichzeitig können sich sowohl Wildtiere als auch domestizierte Tiere und Menschen gegenseitig Parasitenarten teilen und wechselseitig aufeinander übertragen. Daraus resultierende Krankheiten werden als Zoonosen bezeichnet.
Insbesondere Fledermäuse (Unterordnung Microchiroptera) zeigen weltweit eine enorme Parasitendiversität, die noch weitgehend unerforscht ist. Ebenfalls Forschungsbedarf besteht für die Sandfloh-Gattung Tunga in Süd- und Mittelamerika in Hinblick auf ihr Wirtsspektrum, welches auch Menschen einschließt. Die Art Tunga penetrans und zahlreiche weitere Parasitenarten, parasitieren gleichzeitig auch bei Hunden. Daher stellen diese Wirte eine direkte Gesundheitsgefahr für Menschen in ihrer unmittelbaren Umgebung dar.
Die vorliegende Dissertation ist in kumulativer Form zusammengefasst und beinhaltet drei Einzelpublikationen sowie einen Reviewartikel.
Ziel war es, die Parasitendiversität von Hunden aus urbanen tropischen Gebieten und die Parasitendiversität des Großen Ameisenbären (Myrmecophaga tridactyla) mit Hilfe morphologischer und molekularbiologischer Methoden zu analysieren. Die jeweiligen Parasitenfaunen wurden in Hinblick auf die soziale bzw. solitäre Lebensweise der beiden Wirtsarten verglichen und ihr zoonotisches Potenzial bewertet.
Ein weiteres Ziel war die Zusammenfassung der Ektoparasitennachweise süd- und mittelamerikanischer Microchiroptera und für die europäischen Arten der Fledermaus-Gattung Myotis (hier Endo- und Ektoparasiten) auf Basis der verfügbaren Literatur. Des Weiteren sollten eigene Parasitennachweise aus Bolivien bzw. Deutschland erfolgen. Für die Nachweise aus Deutschland wurden M. myotis untersucht, deren Artzugehörigkeit vorher bestimmt wurde. Zusätzlich wurden diese Individuen auf humanpathogene Lyssaviren untersucht.
Die Nachweise erfolgten über molekularbiologische und morphologische Methoden.
Die Applikation von therapeutischen Peptiden oder Proteinen kann im Patienten durch Mechanismen des Immunsystems zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, die die biologische Wirksamkeit vermindern können. Dies geht mit einer erhöhten Wirkstoffgabe oder einer Therapieresistenz einher und stellt damit ein Sicherheitsrisiko für den Patienten dar. In der vorliegenden Arbeit wurde am Beispiel HIV-inhibitorischer Peptide eine Möglichkeit aufgezeigt, mit der die peptidspezifische humorale und zelluläre Immunogenität vermindert, die Wirksamkeit indes beibehalten werden kann. Als Ausgangspunkt wurden die bereits publizierten Peptide T-20, C46, SC35EK, T-1249 und C34-EHO ausgewählt, welche äußerst effektiv den Eintritt von HIV in dessen Zielzellen verhindern. Alle fünf Peptide sind von der Aminosäuresequenz des transmembranen Hüllproteins gp41 des HIV-1 (T-20, C46, SC35EK), HIV-2 (C34-EHO) bzw. HIV-1/-2/SIV (T-1249) abgeleitet. In dieser Arbeit wurde das HIV-2 Peptid C34-EHO C-terminal um 12 Aminosäuren des HIV-1 verlängert (neue Bezeichnung: C46-EHO). Für die Initiierung einer zellulären Immunantwort muss unter anderem ein Peptidfragment (sog. MHC-I-Epitop) über Ankeraminosäuren an ein MHC-I-Molekül binden. Die in silico Analyse der Aminosäuresequenzen der Peptide ergab diesbezüglich für das Hybridpeptid C46-EHO die geringste potentielle zelluläre Immunogenität, wobei insgesamt fünf starke potentiell immunogene MHC-I-Epitope von den Vorhersageprogrammen BIMAS und SYFPEITHI identifiziert wurden. Die in vitro Analyse der humoralen Antigenität zeigte zudem, dass die überwiegende Mehrheit der HIV-1-infizierten Patienten Antikörper gegen die HIV-1-abgeleiteten Peptide C46 und T-20 im Serum aufwies, nicht jedoch gegen C46-EHO, T-1249 und SC35EK. Die Antikörper waren überwiegend gegen die am C-Terminus lokalisierte HIV-1 MPER (membrane-proximale external region) gerichtet. In den Seren von HIV-2-infizierten Patienten waren hingegen Antikörper gegen T-1249 und C46-EHO detektierbar. Die Peptide T-20, C46, SC35EK, T-1249 und C46-EHO verhinderten spezifisch die Infektion von HIV-1 im nanomolaren Konzentrationsbereich. C46-EHO hemmte überdies den Eintritt von SIVmac251 als auch T-20- und C46-resistenter HI-Viren. T-Zelllinien wurden durch die membranständige Expression von C46-EHO effektiver vor einer HIV-1 Infektion geschützt im Vergleich zu membranständigen C46 Peptid. Aufgrund der geringen Immunogenität und der äußerst breiten und effektiven antiviralen Wirksamkeit wurde C46-EHO für die weitere Optimierung verwendet. Im C46-EHO wurden Aminosäuren an Hauptankerpositionen der MHC-I-Epitope gegen weniger stark bindende Aminosäuren bei fünf potentiellen 9mer MHC-I-Epitopen ausgetauscht. Dies resultierte in den Peptidvarianten V1, V2, V3 und V4, wobei V2 die aussichtsreichsten Eigenschaften aufwies: 1) niedrigste humorale Antigenität in HIV-1 Patientenseren; 2) potente antivirale Wirksamkeit; 3) verringerte potentielle zelluläre Immunogenität. Abschließend wurde basierend auf V2 die optimierte Peptidvariante V2o generiert. Die Glykosylierungsstelle im V2 Peptid wurde an die entsprechende C46 Position verschoben, wodurch die in silico vorhergesagte zelluläre Immunogenität weiter vermindert wurde. Zudem wurde das HIV-1-abgeleitete MPER-Motiv durch die Aminosäuresequenz des HIV-2 Stammes EHO ersetzt, so dass V2o nicht mehr von prä-existierenden Antikörpern in HIV-1 Patientenseren erkannt wurde. Im ELISpot Assay wiesen weder Patienten mit einer HIV-1 bzw. HIV-2 Infektion noch SIV-infizierte Rhesus Makaken eine zelluläre Immunantwort gegen C46-EHO, V2 oder V2o auf. V2o verhinderte den Eintritt von diversen HIV-1 Viren im pikomolaren Konzentrationsbereich und wies somit eine deutlich verbesserte antivirale Wirksamkeit auf. Somit konnte in dieser Arbeit durch Austausch von Aminosäuren die intrinsische Immunogenität des HIV-inhibitorischen Peptids C46-EHO vermindert und zugleich die biologische Wirksamkeit verstärkt werden. Das hieraus resultierende Peptid V2o steht nunmehr für die weitere klinische Entwicklung als Präventativ oder Therapeutikum für die subkutane oder gentherapeutische Applikation zur Verfügung.
Verbreitung, Ökologie und Vergesellschaftung von Sisymbrium altissimum in Nordwestdeutschland
(1990)
Sisymbrium altissimum ist ein kontinentaler Vertreter der Brassicaceae, der sein Areal in der Vergangenheit weit nach Westen ausdehnen konnte. Verbreitung, Ökologie und Soziologie dieses erfolgreichen Neophyten wurden im synanthropen Teil seines Areals untersucht. Der R/CR-Stratege (Samengewicht: 0,189 g/1000 Samen) ist für offene, ± sandige, häufiger gestörte Flächen in der Umgebung von Städten und Verkehrsanlagen charakteristisch. Im nordwestlichen Deutschland ist S. altissimum Kennart des Lactuco-Sisymbrietum altissimi. Während diese Art im östlichen (Mittel-) Europa mit Sisymbrium loeselii und Descurainia vergesellschaftet ist, tritt sie in Nordwestdeutschland allein bestandbildend auf. Auf günstigen Standorten erreicht das Lactuco-Sisymbrietum altissimi eine oberirdische Biomasse (Trockenmasse) von max. 774,5 g/qm. Die Assoziation kann in eine Typische Subassoziation und in eine solche von Bromus tectorum gegliedert werden. Abschließend wurden Vorkommen und Vergesellschaftung von Sisymbrium loeselii und Descurainia sophia untersucht.
Basierend auf der Auswertung alter Floren und neuerer floristischer und vegetationskundlicher Studien wird der Florenwandel der Stadt Leipzig in ihren heutigen administrativen Grenzen analysiert. Dabei werden der Gefährdungsgrad der wildwachsenden und verwilderten Kormophyten eingeschätzt, die Gesamtverluste und die Verluste in den einzelnen Vegetationseinheiten besprochen. Die Menge der ausgestorbenen Arten ist bedeutend größer als diejenige der sich seit 1867, dem Erscheinungsjahr der letzten Flora von Leipzig, eingebürgerten Neophyten. Auffallend hoch ist unter diesen die Anzahl der verwilderten Kulturpflanzen.
1988 wurden die Ufer der Ahr (Rheinisches Schiefergebirge) von der Quelle bis zur Mündung nach Neophyten abgesucht. Die Befunde werden hier veröffentlicht. Verglichen mit den Daten einer Manuskriptkarte von 1970, den Regionalfloren von ANDRES (1920) und LAVEN & THYSSEN (1959) und weiterer Literatur haben sich bemerkenswerte Veränderungen ergeben. Sie sind aber nicht so gravierend, dass dadurch die Gewässerunterhaltung erschwert würde.
Životopis Mije Lončarića
(2011)
U radu se, na temelju terenskoga i arhivskoga istraživanja, obrađuje oko 300 toponima sela Orahovi Do u južnome dijelu Popova. U prvome se dijelu rada iznosi osvrt na demografske prilike. Navedeno je područje bilo izloženo velikim migracijama stanovništva zbog kojih ondje danas živi dvadeset puta manji broj stanovnika nego koncem 15. st. U drugome se dijelu rada iznosi mjestopis Orahova Dola i podatci o mjesnim rodovima. U trećemu se dijelu obrađuje mjesna toponimija u kojoj prevladavaju antroponimni toponimi.
V prispevku je predstavljeno slovensko narečno besedje za pomen ‘sinova žena’ v Slovenskem lingvističnem atlasu (SLA) v primerjavi s kajkavskim narečnim besedjem za ta pomen, zbranim za Hrvaški jezikovni atlas (HJA). Narečno gradivo, zbrano za ta dva temeljna nacionalna dialektološka projekta je namreč zanimivo tudi za raziskovanje slovensko-hrvaškega jezikovnega stika, saj zlasti v Pomurju in Medžimurju, v Posotelju, Beli krajini, na Kostelskem in v Gorskem kotarju ter v Istri jezika in njuna obmejna narečja bolj postopoma prehajajo eden v drugega in imajo zato mnoge skupne značilnosti tako na fonološki in morfološki kot tudi na leksikalni ravnini. Na primeru narečnega gradiva za vprašanji SLA-V614 snaha in HJA-V548 snaha, nevjesta je skupaj z morfonološko analizo in kartografskim prikazom prostorske razširjenosti narečnih leksemov predstavljen tudi način komentiranja narečnega gradiva v SLA.
Književno djelo i publika
(2011)
U radu se prikazuje utjecaj književnoga djela na publiku s gledišta jezične slike svijeta samoga kazališnog komada na primjeru Krležine drame "U agoniji". Postavlja se pitanje bi li ova drama u naše vrijeme postigla isti uspjeh kao na budimpeštanskoj premijeri 1965. godine. Na osnovi nekih do sada manje istraživanih jezičnih osobina Krležina teksta s punim se pravom pretpostavlja da ne bi jer današnje generacije gledatelja ne raspolažu jezičnom naobrazbom koja bi omogućila ne samo razumijevanje nego i uživanje u prikazivanju društvenih prilika u prvoj polovici 20. stoljeća.