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Platelets comprise a highly interactive immune cell subset of the circulatory system traditionally known for their unique haemostatic properties. Although platelets are considered as a vault of growth factors, cytokines and chemokines with pivotal role in vascular regeneration and angiogenesis, the exact mechanisms by which they influence vascular endothelial cells (ECs) function remain underappreciated. In the present study, we examined the role of human IL-17A/IL-17RA axis in platelet-mediated pro-angiogenic responses. We reveal that IL-17A receptor (IL-17RA) mRNA is present in platelets transcriptome and a profound increase is documented on the surface of activated platelets. By quantifying the protein levels of several factors, involved in angiogenesis, we identified that IL-17A/IL17RA axis selectively induces the release of vascular endothelial growth factor, interleukin -2 and -4, as well as monocyte chemoattractant protein -1 from treated platelets. However, IL-17A exerted no effect on the release of IL-10, an anti-inflammatory factor with potentially anti-angiogenic properties, from platelets. Treatment of human endothelial cell two-dimensional tubule networks or three-dimensional spheroid and mouse aortic ring structures with IL-17A-induced platelet releasate evoked pro-angiogenic responses of ECs. Our findings suggest that IL-17A may critically affect platelet release of pro-angiogenic factors driving ECs towards a pro-angiogenic state.
Interleukin-11 signaling is a global molecular switch between regeneration and scarring in zebrafish
(2022)
The two diametrically opposing outcomes after tissue damage are regeneration and fibrotic scarring. After injury, adult mammals predominantly induce fibrotic scarring, which most often leads to patient lethality. Fibrotic scarring is the deposition of excessive extracellular matrix that matures and hinders tissue function. The scarring response is mainly orchestrated by myofibroblasts, which arise only upon tissue damage, from various cellular origins, including tissue resident fibroblasts, endothelial cells and circulating blood cells. On the contrary, species like zebrafish, possess the remarkable capacity to regenerate their damaged tissues. After injury, instead of inducing a myofibroblast-mediated fibrogenic gene program, cells in these species undergo regenerative reprogramming at the transcriptional level to activate vital cellular processes needed for regeneration, including proliferation, dedifferentiation, and migration. Several pro-regenerative mechanisms have been identified to date. Most of them, if not all, are also important for tissue homeostasis and hence, are not injury specific. Therefore, the central aim of this study is to identify injury-specific mechanisms that not only induce regeneration, but also limit fibrotic scarring.
To test the notion that fibrotic scarring limits regeneration, I first compared the scarring response in the regenerative zebrafish heart after cryoinjury with what is known in the non-regenerative adult mouse heart. I found that zebrafish display ~10-fold less myofibroblast differentiation compared to adult mouse after cardiac injury. With these findings, I hypothesized that zebrafish employ mechanisms to actively suppress scarring response. Using a novel comparative transcriptomic approach coupled with genetic loss-of-function analyses, I identified that Interleukin-6 (Il-6) cytokine family-mediated Stat3 is one such pro-regenerative pathway in zebrafish.
Il-6 cytokine family consists of Il-6, Interleukin-11 (Il-11), Ciliary neurotrophic factor, Leukemia inhibitory factor, Oncostatin M, and Cardiotrophin-like cytokine factor 1. Il-6 family ligands signal through their specific receptors and a common receptor subunit (Il6st or Gp130). Using gene expression analyses after adult heart and adult caudal fin injuries in zebrafish, I identified that both the Il-11 cytokine encoding paralogous genes (il11a and il11b) are the highest expressed and induced among the Il-6 family cytokines. Hence, I chose Il-11 signaling as a candidate pathway for further analysis. To investigate the role of Il-11 signaling, I generated genetic loss-of-function mutants for both the ligand (il11a and il11b) and the receptor (il11ra) encoding genes. Using various tissue regeneration models across developmental stages in these mutants, I identified that Il-11/Stat3 signaling is indispensable for global tissue regeneration in zebrafish.
To investigate the cellular and molecular mechanisms by which Il-11 signaling promotes regeneration, I performed transcriptomics comparing the non-regenerative il11ra mutant hearts and fins with that of the wild types, respectively. I identified that Il-11 signaling orchestrates both global and tissue-specific aspects of regenerative reprogramming at the transcriptional level. In addition, I also found that impaired regenerative reprogramming in the il11ra mutant hearts and fins resulted in defective cardiomyocyte and osteoblast repopulation of the injured area, respectively.
On the other hand, by deep phenotyping the scarring response in il11ra mutant hearts and fins, I identified that Il-11 signaling limits myofibroblast differentiation. Furthermore, I found that cardiac endothelial cells and fibroblasts are one of the major responders to injury-induced Il-11 signaling. Using lineage tracing, I found that both the endothelial and fibroblast lineages in the non-regenerative il11ra mutants commit to a myofibroblast fate, spearheading the scarring response. In addition, using cell type specific manipulations, I showed that Il-11 signaling in cardiac endothelial cells allows cardiomyocyte repopulation of the injured area. Finally, using human endothelial cells in culture, I uncovered a novel feedback mechanism by which Il-11 signaling limits fibrogenic gene expression by inhibiting its parent activator and a master regulator of tissue fibrosis, TGF-β signaling.
Overall, I identified Interleukin-11/Stat3 signaling as the first global regulator of regeneration in zebrafish. Briefly, I showed that Interleukin-11 signaling promotes regeneration by regulating two crucial cellular aspects in response to injury – (1) it promotes regenerative reprogramming, thereby allowing cell repopulation of the injured area and (2) it limits mammalian-like fibrotic scarring by inhibiting myofibroblast differentiation and TGF-β signaling. Altogether, these zebrafish data, together with the contradicting mammalian data strongly indicate that the secrets of tissue regeneration lie downstream of IL-11 signaling, in the differences between regenerative and non-regenerative species. Furthermore, I establish the non-regenerative il11ra mutant as an invaluable zebrafish model to study mammalian tissue fibrosis.
Einleitung: Patienten nach operativen Eingriffen haben ein hohes Risiko in Folge von nosokomialen Infektionen, Wundinfekten oder Nahtdehiszensen eine Sepsis zu entwickeln. Die Sterblichkeitsraten des septischen Schocks haben sich mit 40-60% in den letzten 20 Jahren kaum verändert. Der Zeitpunkt der Diagnose und damit der frühzeitige Beginn v.a. einer kausalen, aber auch einer frühzeitigen supportiven Therapie sind entscheidende Determinanten der Überlebenswahrscheinlichkeit. Die vorliegende Arbeit untersucht erstmalig, ob IL-22, ein Mitglied der IL-10 Familie und, zur angeborenen Immunität gehörend, zur besseren Differenzierung von Inflammation und Infektion bei Patienten im perioperativen Kontext geeignet ist. Material & Methoden: 115 Patienten wurden in einem Zeitraum zwischen November 2005 und November 2007 in drei Gruppen untersucht. Nach Genehmigung durch die Ethikkommission wurden nach entsprechender Einwilligung durch die Patienten, oder die gesetzlichen Betreuer, zum einen Patienten mit schwerer Sepsis [n= 36], elektiven großen viszeralchirurgischen Eingriffen (CAB) [n= 31] und Patienten bei orthotoper Lebertransplantation (LTX) [n= 48] rekrutiert. Es wurden Blutproben prä-, postoperativ sowie an den ersten fünf postoperativen Tagen entnommen. Die Proben wurden unmittelbar nach Abnahme kühl zentrifugiert, aliquotiert und anschließend bei -70°C gelagert. Parallel wurden Blutkulturen angefertigt und Procalcitonin, IL-6, IL-10, Lipopolysaccharid-bindendes Protein (LBP), C-reaktives Protein (CRP) und Leukozyten sowie ein Standardlabor bestimmt. Mittels ELISA in Sandwichtechnik bestimmten wir in nachfolgenden Labormessungen die IL-22 Konzentrationen. IL-6, IL-10 und LBP wurden mittels Immulite® gemessen. Die Daten der Hämodynamik wurden entsprechend einem Protokoll erhoben und in einer Datenbank gespeichert. Ergebnisse: Große, elektive viszeralchirurgische Eingriffe sowie die orthotope LTX haben keinen Einfluss auf Serumkonzentrationen von IL-22. Die Blutspiegel liegen sowohl prä-, als auch postoperativ nahe unter der Nachweisgrenze von 10pg/ml (CAB 7,3pg/ml, LTX 9,4pg/ml). Patienten mit einer schweren Sepsis hatten im Vergleich zu Patienten nach viszeralchirurgischen Eingriffen signifikant höhere IL-22 Konzentrationen im Serum (75pg/ml, p= 0,003, Mann-Whitney-Test). Bei Unterteilung nach dem Sepsisfokus hatten Patienten mit einer vom Abdomen ausgehenden Infektion einen Median von 101,6pg/ml, bei Sepsis pulmonaler Genese eine signifikant niedrigere IL-22 Konzentration von 56,9pg/ml (p= 0,037). Die Stimulation von IL-22 hält postoperativ nach Fokussanierung bei Patienten mit abdomineller Sepsis an, so dass ein Abfall in den ersten fünf postoperativen Tagen bis auf 30% des Ausgangswertes beobachtet werden kann. Auch bei den LTX Patienten zeigt sich, wenn auch nicht signifikant, dass eine bakterielle Infektion (primäre Sepsis) zu einer deutlichen Stimulation von IL-22 führt (9,4pg/ml versus 49,7pg/ml bei Sepsis). Quo ad vitam führt IL-22 bei LTX Patienten in der 1-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit zu einer signifikanten Reduktion des Überlebens, wenn die präoperativen IL-22 Serumspiegel über 100pg/ml liegen. Eine kausale Verknüpfung kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht hergestellt werden. Der MELD Score (Model for end-stage liver disease) korreliert mit den erhobenen IL-22 Werten, so dass auch ein MELD > 30 mit erhöhten IL-22 Spiegeln einhergeht. Zusammenfassung: IL- 22 eignet sich im postoperativen Verlauf nach viszeralchirurgischen Eingriffen zur Detektion von Patienten mit schweren Komplikationen. Bei Erhöhung des IL-22 Serumspiegels >100pg/ml kann von einer Darmperfusionsstörung bzw. peritonealen Reizung ausgegangen werden. Unsere Daten weisen weiter darauf hin, dass bei schweren Perfusionsstörungen bis hin zu kompletter Ischämie einzelner Darmabschnitte Werte von >500pg/ml erreicht werden. Hingegen führen eine primäre Sepsis sowie Pneumonien zu einer IL-22 Stimulation mit Serumspiegeln zwischen 50 und 100pg/ml. Eine Korrelation mit anderen Markern der Inflammation war bei relativ kleinen Fallzahlen nicht zu beobachten. Lediglich auffällig erscheinen hohe IL-22 Spiegel, welche eher mit einer Leukopenie einhergehen als mit einer Leukozytose. Ist IL-22 bei Patienten vor Lebertransplantation erhöht, d.h. unabhängig einer Sepsis bei >100 pg/ml, ist die 1-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit signifikant erniedrigt. Dies korreliert entsprechend einer Überlebenswahrscheinlichkeit mit einem MELD>30 vor Transplantation. Hiermit ist zu prüfen, ob eine ggf. längerfristige Aktivierung der angeborenen Immunität bei Leberzirrhose vor Transplantation auf das Überleben nach Transplantation einen wesentlichen Einfluß hat. Eine entsprechende Anpassung der Therapie vor Transplantation könnte dann möglicherweise das eingeschränkte Überleben positiv beeinflussen.
Systemic inflammation is associated with alterations in complex brain functions such as learning and memory. However, diagnostic approaches to functionally assess and quantify inflammation-associated alterations in synaptic plasticity are not well-established. In previous work, we demonstrated that bacterial lipopolysaccharide (LPS)-induced systemic inflammation alters the ability of hippocampal neurons to express synaptic plasticity, i.e., the long-term potentiation (LTP) of excitatory neurotransmission. Here, we tested whether synaptic plasticity induced by repetitive magnetic stimulation (rMS), a non-invasive brain stimulation technique used in clinical practice, is affected by LPS-induced inflammation. Specifically, we explored brain tissue cultures to learn more about the direct effects of LPS on neural tissue, and we tested for the plasticity-restoring effects of the anti-inflammatory cytokine interleukin 10 (IL10). As shown previously, 10 Hz repetitive magnetic stimulation (rMS) of organotypic entorhino-hippocampal tissue cultures induced a robust increase in excitatory neurotransmission onto CA1 pyramidal neurons. Furthermore, LPS-treated tissue cultures did not express rMS-induced synaptic plasticity. Live-cell microscopy in tissue cultures prepared from a novel transgenic reporter mouse line [C57BL/6-Tg(TNFa-eGFP)] confirms that ex vivo LPS administration triggers microglial tumor necrosis factor alpha (TNFα) expression, which is ameliorated in the presence of IL10. Consistent with this observation, IL10 hampers the LPS-induced increase in TNFα, IL6, IL1β, and IFNγ and restores the ability of neurons to express rMS-induced synaptic plasticity in the presence of LPS. These findings establish organotypic tissue cultures as a suitable model for studying inflammation-induced alterations in synaptic plasticity, thus providing a biological basis for the diagnostic use of transcranial magnetic stimulation in the context of brain inflammation.
Clinical speech perception tests with simple presentation conditions often overestimate the impact of signal preprocessing on speech perception in complex listening environments. A new procedure was developed to assess speech perception in interleaved acoustic environments of different complexity that allows investigation of the impact of an automatic scene classification (ASC) algorithm on speech perception. The procedure was applied in cohorts of normal hearing (NH) controls and uni- and bilateral cochlear implant (CI) users. Speech reception thresholds (SRTs) were measured by means of a matrix sentence test in five acoustic environments that included different noise conditions (amplitude modulated and continuous), two spatial configurations, and reverberation. The acoustic environments were encapsulated in a randomized, mixed order single experimental run. Acoustic room simulation was played back with a loudspeaker auralization setup with 128 loudspeakers. 18 NH, 16 unilateral, and 16 bilateral CI users participated. SRTs were evaluated for each individual acoustic environment and as mean-SRT. Mean-SRTs improved by 2.4 dB signal-to-noise ratio for unilateral and 1.3 dB signal-to-noise ratio for bilateral CI users with activated ASC. Without ASC, the mean-SRT of bilateral CI users was 3.7 dB better than the SRT of unilateral CI users. The mean-SRT indicated significant differences, with NH group performing best and unilateral CI users performing worse with a difference of up to 13 dB compared to NH. The proposed speech test procedure successfully demonstrated that speech perception and benefit with ASC depend on the acoustic environment.
19. yüzyılda Doğu ve Batı arasındaki uluslararası kültürel ilişkiler gelişmeye başlar. Bunda Avrupa'nın sanayileşmesi ile kolaylaşan ulaşım imkanlarıyla birlikte yabancı kültürlere duyulan merak ve ilgi de rol oynamıştır. Bu kapsamda Neuruppin (Brandenburg-Prusya) matbaalarında basılan ve geniş halk kesimlerini yabancı ülke ve insanlar hakkında bilgilendirmek amacını güden renkli resimleri de dikkate almalıyız.
Bu resimler içinde Japonya'da bir sergiye de konu olan Japon temalı bir dizi örnek vardır (bkz. Oehmigke/Riemschneider Bog. Nr. 3826). Bu kapsamda, Neuruppin kent müzesinde muhafaza edilen en büyük resim albümündeki (Neuruppiner Bilderbogen) yabancı algısına odaklanacağım. Makalemde, Japon temalı resimler yardımıyla oryantalist örneklerdeki yabancı algısını göstermeye çalışacağım.
The following essay discusses the possibilities of integrating linguistic and semantic aspects of teaching German as a Foreign Language in secondary schools in Santa Catarina using an interculturally orientated approach. Drawing on the insight that 'otherness' is a relational notion, so that the image we create of 'the other' depends essentially on the understanding of one's own culture and the histories, values and social reality inscribed in it, the article proposes a didactic approach that uses the teaching of morpho-syntactic structures to instigate intercultural reflections. Moreover, to be able to fully exploit the potential of divergent notions of 'self' and 'otherness' in the language classroom, teaching activities are proposed that allow learners to respond individually to the material presented. The article proposes and discusses various didactic activities that allow the teacher to use the course book in order to create and explore interculturally significant material.
Ein wichtiges Mittel im interkulturellen Fremdsprachenunterricht (FSU) können und sollen Lehrwerke sein, da sie "stets ein mehr oder weniger implizites Bild von der Zielkultur und den dort antizipierten Sprechsituationen" transportieren (Meißner; Bär 2007: 1). Auf welche Weise diese einen interkulturellen Reflexionsprozess in Gang bringen können, wird in der Forschungsliteratur unterschiedlich erörtert: Neuner; Hunfeld (1993: 113), Byram; Morgan (1994: 51), Bredella; Delanoy (1999) schlagen Themenlisten und –zusammenstellungen vor. Da interkulturelle Sprachdidaktik aber nicht nur über die Themenwahl defi-niert werden kann (vgl. Rösler 1988), formuliert Volkmann (2002: 43) in Anlehnung an Seeyle (1988) und Tomalin; Stempleski (1993) sieben allgemeinere "Lernziele der interkulturellen Kompetenz" für den (Fremdsprachen-)Unterricht [...]. Diese Ziele können nach Volkmann (2002: 23) dadurch erreicht werden, dass "der Unterricht [...] Situationen modellartig schaffen, identifizieren oder vorstellen, welche interkulturelle Konfliktelemente in sich tragen kann (sog. Critical Incidents)". In dieser Hinsicht sollen entsprechende Aufgaben- und damit auch Sozialformen im Unterricht angewendet werden, die den Konstruktcharakter interkultureller Kompetenz und die Prozesshaftigkeit ihrer Entwicklung unterstützen. Trotz einiger bereits erschienenen Aufgabensammlungen, Übungstypologien und Empfehlungen zur Förderung des interkulturellen Lernens (z. B. vom Häussermann/Piepho 1996; Roche 2001; Losche 2005) fehlt in der modernen Fremdsprachendidaktik eine gut systematisierte und vielfältige Ausgabensammlung zum interkulturellen Lernen. Als weitere spezifische Komponenten der Lehrwerkgestaltung hinsichtlich inter-kulturellen Lernens nennt Caspari (2005: 164f.) Texte und Materialien (auch bildliche Ele-mente und grafische Gestaltung). Im Folgenden werden zwei Projekte vorgestellt, in denen interkulturelle Lehrmaterialien entwickelt werden.
Der Titel der vorliegenden Arbeit, „Interkulturelles Lernen im Sachunterricht – Historie und Perspektiven“, verweist knapp und prägnant darauf, dass in historischer Perspektive Konzeptionen eines Lernens an und über Kultur im Sachunterricht nachgezeichnet und eine weiterführende Perspektive aufgezeigt werden soll. Für diese Rekonstruktion werden auch andere Diskurse als der fachdidaktische einbezogen. In der Auseinandersetzung mit den Bearbeitungsmustern, die die Fachdidaktik in Reaktion auf die kulturelle Pluralisierung der Schülerschaft konzipierte, wurde schnell deutlich, dass eine solche Einbeziehung benachbarter Disziplinen nahezu unumgänglich ist, denn der sachunterrichtliche Diskurs um kulturelle Pluralität zeichnet sich aus durch zahlreiche Anleihen, vor allem aus den Allgemeinen Erziehungswissenschaften. Der erste Teil der Arbeit skizziert den Verlauf der Diskussion um Erziehung und Migration in der Allgemeinen Erziehungswissenschaft. Zur Strukturierung der Darstellung werden dabei mit der „Ausländerpädagogik“, der „Kritik an der Ausländerpädagogik“ und der „Interkulturellen Pädagogik“ drei prägnante Phasen der Theoriebildung differenziert. Dieses Kapitel zeigt die Genese zentraler Begriffe und Konzeptionen in der Debatte um Erziehung und Migration auf, die auch von der Fachdidaktik des Sachunterrichts aufgegriffen wurden. Ihm kommt somit im Rahmen der Arbeit vor allem eine Orientierungsfunktion zu. Das dritte Kapitel fokussiert den fachdidaktischen Diskurs des Sachunterrichts zur Thematik und zeigt auf, welche Aspekte aus der Allgemeinen Erziehungswissenschaft in den fachdidaktischen Diskurs transponiert wurden und welche ausgeblendet blieben. Die fachdidaktische Analyse wird anhand prominenter Termini, die den Sachunterrichtsdiskurs der vergangenen Jahre prägten, strukturiert. Unterschieden werden die Phasen „Heimatkunde“, „wissenschaftsorientierter Sachunterricht“, „lebensweltorientierter Sachunterricht“ und „neuere heimatkundliche Ansätze“. Entlang dieser Phasen der Theoriebildung werden unterschiedliche Modi des fachdidaktischen Umgangs mit kultureller Pluralität nachgezeichnet. In dieser Betrachtung stellt sich insbesondere die mangelnde Reflexion, der in Konzepten eines Lernens an und über Kultur zugrunde gelegten Prämissen, insbesondere des Kulturbegriffs, als Defizit der fachdidaktischen Auseinandersetzung dar. Dieses Defizit wird im vierten Kapitel der Arbeit, das eine weiterführende Perspektive für ein Lernen an und über Kulturen für den Sachunterricht aufzeigt, thematisch. Das Kapitel stellt Bezüge zu erkenntnistheoretischen und kulturtheoretischen Diskursen her und diskutiert Kulturbegriffe als wirkmächtige Begriffe. Vor diesem Hintergrund werden Aspekte der im zweiten Teil der Arbeit ermittelten diskursanalytischen Defizite der fachdidaktischen Auseinandersetzung mit kultureller Pluralisierung, nochmals aufgegriffen und kritisch reflektiert. Insbesondere die in didaktischen Entwürfen zu einem Lernen an und über Kulturen zugrunde gelegten Prämissen, wie etwa die der stringenten Polarität von „Eigenem“ und „Fremdem“, erweisen sich in dieser Betrachtung als problematisch. Im Anschluss daran wird unter Bezugnahme auf die Schriften von Wolfgang Welsch ein aktuelles kulturtheoretisches Konzept, das Konzept der Transkulturalität, skizziert und im Hinblick darauf befragt, wie sich die Interaktion differenter Kulturen bzw. kulturelle Differenz im Lichte dieses Konzepts darstellt. Im Zentrum der Betrachtung steht dabei die Frage, welche Perspektiven für ein Lernen an und über Kultur dieses Konzept bietet. Zum Abschluss der Arbeit, wird basierend auf Welschs kulturtheoretischen und erkenntnistheoretischen Überlegungen, das Konzept eines Lernens konturiert, das auf einen kompetenten Umgang mit Pluralität – nicht mehr nur im Hinblick auf die Anwesenheit verschiedener Ethnien in Gesellschaft und Schulklassen – zielt und diskutiert, ob der Sachunterricht aufgrund seiner fachspezifischen Kontur potentiell einen Beitrag zu einem solchen Lernen leisten könnte. Zentrale Bereiche dieser Arbeit bestehen in der Rekonstruktion des fachdidaktischen und des erziehungswissenschaftlichen Diskurses um Erziehung und Migration. Solche Unterfangen stellen immer das Bemühen dar, eine Praxis, die unter bestimmten Bedingungen mehr oder weniger unsystematisch entstand, in Form einer Retrospektive zu systematisieren und zu reflektieren. Insofern handelt es sich stets um einen methodisierten Versuch einer Bilanz, der die tatsächliche Praxis verkürzt und lediglich schematisch erfasst. Die hier gezeichneten Verläufe der erziehungswissenschaftlichen und der fachdidaktischen Auseinandersetzung mit kultureller Pluralität sind folglich kein Abbild der Diskussionsverläufe, sondern lediglich ein möglicher Rekonstruktionsversuch. Ich hoffe, die zentralen Begriffe und Konzeptionen scharf herausgestellt und dennoch einen – im Sinne Serres – „unscharfen“ Text verfasst zu haben, der zur Reflexion über „grobschlächtige“ Begriffe und deren unreflektierte Tradierung anregt und mit dem perspektivischen Ausblick einen Ausschnitt der Freiheit andeutet, die sich ergeben könnte, wenn die Boxhandschuhe einmal abgelegt werden.
In China war das europäische Völkerrecht bis zur Mitte des 19. Jahrhunderts weitgehend unbekannt. Abgesehen von einzelnen Verträgen aus dem 17. und 18. Jahrhundert gab es weder Vertragspraxis noch Völkerrechtswissenschaft. Dies änderte sich erst durch Chinas Kriege mit westlichen Mächten. Die »Barbaren« nutzten ihre militärische Überlegenheit gegenüber China, um durch erzwungene völkerrechtliche Friedensverträge Handelsinteressen zu verwirklichen und halbkoloniale Strukturen zu etablieren. Diese Friedensübereinkommen wurden und werden, als "ungleiche Verträge" überschrieben, vielfach in der wissenschaftlichen Literatur besprochen. ...