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CRISPR/Cas9-mediated knockout of p22phox leads to loss of Nox1 and Nox4, but not Nox5 activity
(2016)
The NADPH oxidases are important transmembrane proteins producing reactive oxygen species (ROS). Within the Nox family, different modes of activation can be discriminated. Nox1-3 are dependent on different cytosolic subunits, Nox4 seems to be constitutively active and Nox5 is directly activated by calcium. With the exception of Nox5, all Nox family members are thought to depend on the small transmembrane protein p22phox. With the discovery of the CRISPR/Cas9-system, a tool to alter genomic DNA sequences has become available. So far, this method has not been widely used in the redox community. On such basis, we decided to study the requirement of p22phox in the Nox complex using CRISPR/Cas9-mediated knockout. Knockout of the gene of p22phox, CYBA, led to an ablation of activity of Nox4 and Nox1 but not of Nox5. Production of hydrogen peroxide or superoxide after knockout could be rescued with either human or rat p22phox, but not with the DUOX-maturation factors DUOXA1/A2. Furthermore, different mutations of p22phox were studied regarding the influence on Nox4-dependent H2O2 production. P22phox Q130* and Y121H affected maturation and activity of Nox4. Hence, Nox5-dependent O2•- production is independent of p22phox, but native p22phox is needed for maturation of Nox4 and production of H2O2.
Das Sehen steht am Anfang jeglicher Deutung und Analyse filmischer Werke. Die Lektüre eines Films bedarf der visuellen Erfahrung. So trivial dieser Sachverhalt, so grundlegend ist doch die damit verbundene Frage nach der Bedeutung des Sehens für das filmische Bild. Wie wäre also eine filmische Lektüre von einer Lektüre im klassischen Sinn zu unterscheiden? Den Film als Text im weiten Sinn aufzufassen und zu lesen ist in den Medienwissenschaften durchaus geläufig. Knut Hickethier zufolge haben Film und Fernsehen das „Erzählen visualisiert". Doch wird eine solche durchaus legitime, ja für die Analyse produktive Annahme dem Filmbild gerecht? Sind Filmbilder per se narrativ oder zeigt sich in ihnen auch ein spezifisches ikonisches Moment, das nicht in einer Erzählstruktur aufgeht? In der anhaltenden Diskussion um den Iconic Turn wird stets auf die Differenz des Bildlichen als Erkenntnismodell und Wissenskategorie hingewiesen. Ein wesentlicher Bestandteil der ikonischen Differenz betrifft dabei die Darstellungsweise narrativer Episteme. Die Gleichzeitigkeit des Ungleichzeitigen in der Bilderzählung demonstriert etwa das simultane Erscheinen zeitlich-sukzessiver Ereignisse. Der Film wird zwar in der Regel auch den Bildkünsten zugeschlagen, doch eine solche Simultanität von Handlungsabläufen ist in diesem Medium eher selten zu beobachten. Der Mythos des Kinofilms installiert sich vielmehr gerade über die allgemeine Vorstellung, dass der Film Geschichten erzähle. Gleichwohl artikuliert sich - und nicht nur im experimentellen oder im Essay-Film - in der filmischen Darstellungsform eine Differenz des Bildlichen. Sie wird dann besonders relevant und anschaulich, wenn das Bildliche selbst in den Fokus der Narration gerät, wenn mithin die Erzählung in Bildern von Bildern erzählt. Dies geschieht insbesondere im autothematischen, selbstreferentiellen Film. Im deutschen Film findet sich dieser Gestus vor allem im Werk von Wim Wenders. Wenders gehört zweifelsohne zu den bedeutendsten Geschichten-Erzählern des Neuen Deutschen Films. Doch gleichzeitig dokumentieren seine Filme eine deutliche Sympathie für eine nicht-narrative Bildlichkeit.
Das [im Marmorbild] in Aussicht gestellte Leben ist […] das Band, das die Erzählung der Künste und der Liebe zusammenhält. In dieser Fügung von Kunst und Leben ist der Pygmalion-Mythos als Intertext der Eichendorffschen Novelle eingeschrieben. Die folgenden Überlegungen unternehmen den Versuch diese Textkonstellation unter dem Fokus der bildlichen Lebendigkeit zu lesen.
In Carl Barks' 1963 comic strip "The Invisible Intruder", the bed becomes the main theme of the story. We get to know how Uncle Scrooge became a creative and successful entrepreneur. Since his parents were too poor to provide a proper sleeping place for their son, Scrooge had to sleep in a cabinet drawer. Therefore, Scrooge's only aim was to buy himself a bed. His capitalist creativity is, as he himself admits, driven by the "desire for a better bed." With the economic growth of his company, his bed becomes bigger too. But in the end, he throws out his enormous mattress because it is too sensitive to the vibrations caused by the money rammer in the money bin; and moreover, the investigation into the cause of the vibrations became far too expensive. Eventually, Scrooge is returning to his childhood bed: the cabinet drawer. What is striking about this story is not the idea that objects of everyday culture play a leading role within a narrative; it is the fact that the usual cultural function of furniture is altered in a significant way. The misapplication of the drawer draws attention to the object of everyday culture as signifier of the everyday experience in capitalist societies. The function of the bed is no longer defined by criteria of good sleep but of economic calculation. The bed thereby becomes an agency within the narrative that questions the stability of the cultural and linguistic semantics of the everyday. In the following, I will press the point that the representation of the bed in literary texts from Homer to Kafka can be read as an implicit linguistic theory of cultural signification.
Propranolol as a potentially novel treatment of arteriovenous malformations: from bench to bedside
(2022)
Background: Propranolol is a non-selective blocker of the β-adrenergic receptor and has been used for treatment of proliferative infantile hemangiomas. The vasoconstrictive and antiangiogenic effects of propranolol led us to explore its potential application for the treatment of AVMs.
Methods: AVM tissue was cultured after surgical resection in the presence of 100μM propranolol or solvent DMSO. After incubation for 72 hours, tissue was harvested for testing. The expression levels of SDF1α, CXCR4, VEGF and HIF-1 was measured by rt-PCR. Furthermore, data of patients in 2 vascular centres harboring AVM was retrospectively interrogated for a time period of 20 years. The database included information about hemorrhage, AVM size and antihypertensive medication. Descriptive analyses were performed, focusing on the risk of hemorrhage, size of the lesion at presentation and clinical follow-up in patients on β-blocker medication versus those who were not.
Results: Among 483 patients, 73 (15%) were under β-blocker-treatment. 48% AVMs presented with hemorrhage at diagnosis. Patients under β-blocker-treatment had a lower risk of hemorrhage at the time of diagnosis in a univariate analysis (p<0,0001;OR13). Patients under β-blocker-treatment showed a significant higher chance for a lower Spetzler-Martin-grade ≤III (p<0,0001;OR6,5) and a lower risk for the presence of an associated aneurysm (p<0,0001;OR3,6).
Multivariate analysis including Spetzler-Martin-Grading, young age ≤50, presence of associated aneurysm and β-blocker-treatment showed reduced risk for hemorrhage under β-blocker-treatment (p<0,01,OR0,2).
The expression of CXCR4 was suppressed by propranolol most likely through the HIF-1-pathways. The gene-expression of vasculogenesis factors was decreased in with propranolol incubated AVMs.
Conclusion: β-Blocker medication seems to be associated with a decreased risk of AVM-related hemorrhage and AVM-size at presentation or during follow-up. Propranolol inhibits SDF1α-induced vasculogenesis by suppressing the expression of CXCR4 most likely through the HIF-1-pathways. Therefore, SDF1α/CXCR4 axis plays an important role in the vasculogenesis and migration of inflammatory cells in AVM lesions.
Endocannabinoids are important lipid-signaling mediators. Both protective and deleterious effects of endocannabinoids in the cardiovascular system have been reported but the mechanistic basis for these contradicting observations is unclear. We set out to identify anti-inflammatory mechanisms of endocannabinoids in the murine aorta and in human vascular smooth muscle cells (hVSMC). In response to combined stimulation with cytokines, IL-1β and TNFα, the murine aorta released several endocannabinoids, with anandamide (AEA) levels being the most significantly increased. AEA pretreatment had profound effects on cytokine-induced gene expression in hVSMC and murine aorta. As revealed by RNA-Seq analysis, the induction of a subset of 21 inflammatory target genes, including the important cytokine CCL2 was blocked by AEA. This effect was not mediated through AEA-dependent interference of the AP-1 or NF-κB pathways but rather through an epigenetic mechanism. In the presence of AEA, ATAC-Seq analysis and chromatin-immunoprecipitations revealed that CCL2 induction was blocked due to increased levels of H3K27me3 and a decrease of H3K27ac leading to compacted chromatin structure in the CCL2 promoter. These effects were mediated by recruitment of HDAC4 and the nuclear corepressor NCoR1 to the CCL2 promoter. This study therefore establishes a novel anti-inflammatory mechanism for the endogenous endocannabinoid AEA in vascular smooth muscle cells. Furthermore, this work provides a link between endogenous endocannabinoid signaling and epigenetic regulation.
Im Folgenden sollen zwei literarische Freundschaftsgeschichten fokussiert werden, deren Kern in einer gewissen Zufälligkeit des Freundschaftsbundes besteht. Freundschaft erwächst bei so unterschiedlichen Autoren wie Baudelaire und Kafka aus einer Ethik der Täuschung, die im Zeichen des Bösen zu stehen scheint. Dem allgemeinen Verständnis nach beruht Freundschaft auf Gemeinsamkeit, auf Geschichte, auf Erinnerung. Die Protagonisten bei Baudelaire und Kafka kennen nichts von dem: Der Freund, von dem sie je erzählen, erscheint als zufälliger Einbruch in die Welt des literarischen Subjekts.
Rezension zu Barbara Naumann u. Edgar Pankow (Hg.): Bilder-Denken. Bildlichkeit und Argumentation. München (Wilhelm Fink) 2004. 307 S.
Das Denk-Bild ist mittlerweile ein geradezu klassischer Topos der Kulturwissenschaften. Dem vorliegenden Band geht es aber nicht vorrangig um die Benjamin'sche Figur eines dialektischen Bildes. Vielmehr wird der Frage nach einer eigenständigen Denkweise der Bilder und des Bildlichen in philosophischer, kultur-, kunst-, literatur- und medienwissenschaftlicher Perspektive nachgegangen.
Wenn im Folgenden von Masken des Erzählens die Rede sein wird, dann geschieht dies durchaus absichtsvoll mit Blick auf das Verständnis von Maske als Verstellung und als einer Form des Verbergens. Hinter der (Gesichts-)Maske liegt das wahre Gesicht. Die Rhetorik der Maske ist mithin immer schon ein Spiel mit der Figur des wahren Antlitzes und des wahren Blickes, eine Szene des Sehens und des Gesehenwerdens. Als Spielform des literarischen Diskurses ist die Maske ein genuin theatrales Moment. Das lateinische 'persona' meint in diesem Kontext die Maske im Sinne der durch die Schauspieler dargestellten Figuren, die 'dramatis personae'. Im Drama wird die gegenständliche, leblose Maske zur personalen Identität, die durch den Schauspieler buchstäblich Stimme und Leben erhält. Aus dieser Perspektive mag es widersinnig erscheinen, von Masken des Erzählens zu sprechen, zeichnet sich doch gerade das narrative Moment durch die Diegese aus. Die Erzählung als solche bedarf gerade nicht der theatralen Maske als Vermittlungsinstanz. Der Erzähler übernimmt hier die Funktion, die im Drama die Maske einnimmt. Die 'persona' kommt dabei allenfalls in einer uneigentlichen Bedeutung zur Geltung, in der Figuren- oder Personenrede. In der narratologischen Textanalyse ist es üblich, die Form der Rede als dramatischen Modus zu bezeichnen. Insofern schreibt sich dann doch das theatrale Moment der Maske in den narrativen Text ein. Doch nur selten wird die Person als 'persona', die Maske als Maske gelesen. Der folgende Versuch, das Erzählen als ein Modell der Maske zu lesen, ist nicht einer spezifisch narratologischen Perspektive geschuldet, sondern einigen Textbeobachtungen anhand einer Lektüre von John von Düffels Roman 'Houwelandt'. Vergleichend wird außerdem die Schlusssequenz aus Thomas Manns 'Buddenbrooks' in den Blick genommen, in der von Düffels narratives Masken-Spiel schon vorgezeichnet ist.
Dysfunction of the NO/sGC/cGMP signaling pathway has been implicated in the pathogenesis of pulmonary hypertension (PH). Therefore, agents stimulating cGMP synthesis via sGC are important therapeutic options for treatment of PH patients. An unwanted effect of this novel class of drugs is their systemic hypotensive effect. We tested the hypothesis that aerosolized intra-tracheal delivery of the sGC stimulator BAY41-8543 could diminish its systemic vasodilating effect.
Pharmacodynamics and -kinetics of BAY41-8543 after single intra-tracheal delivery was tested in healthy rats. Four weeks after a single injection of monocrotaline (MCT, 60 mg/kg s.c.), rats were randomized to a two-week treatment with either placebo, BAY 41-8543 (10 mg/kg per os (PO)) or intra-tracheal (IT) instillation (3 mg/kg or 1 mg/kg).
Circulating concentrations of the drug 10 mg/kg PO and 3 mg/kg IT were comparable. BAY 41-8543 was detected in the lung tissue and broncho-alveolar fluid after IT delivery at higher concentrations than after PO administration. Systemic arterial pressure transiently decreased after oral BAY 41-8543 and was unaffected by intratracheal instillation of the drug. PO 10 mg/kg and IT 3 mg/kg regimens partially reversed pulmonary hypertension and improved heart function in MCT-injected rats. Minor efficacy was noted in rats treated IT with 1 mg/kg. The degree of pulmonary vascular remodeling was largely reversed in all treatment groups.
Intratracheal administration of BAY 41-8543 reverses PAH and vascular structural remodeling in MCT-treated rats. Local lung delivery is not associated with systemic blood pressure lowering and represents thus a further development of PH treatment with sGC stimulators.