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The transporter associated with antigen processing (TAP) selectively translocates antigenic peptides into the endoplasmic reticulum. Loading onto major histocompatibility complex class I molecules and proofreading of these bound epitopes are orchestrated within the macromolecular peptide-loading complex, which assembles on TAP. This heterodimeric ABC-binding cassette (ABC) transport complex is therefore a major component in the adaptive immune response against virally or malignantly transformed cells. Its pivotal role predestines TAP as a target for infectious diseases and malignant disorders. The development of therapies or drugs therefore requires a detailed comprehension of structure and function of this ABC transporter, but our knowledge about various aspects is still insufficient. This review highlights recent achievements on the structure and dynamics of antigenic peptides in complex with TAP. Understanding the binding mode of antigenic peptides in the TAP complex will crucially impact rational design of inhibitors, drug development, or vaccination strategies.
Background: Reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) are produced during hemorrhagic shock and resuscitation (H/R), which may contribute to multiple organ failure. The AIM of this study was to test the hypothesis that green tea (Camellia sinenesis) extract containing 85% polyphenols decreases injury after H/R in rats by scavenging ROS and RNS. Method: S: Female Sprague Dawley rats were given 100 mg polyphenol extract/kg body weight or vehicle 2 h prior to hemorrhagic shock. H/R was induced by two protocols: 1) withdrawal of blood to a mean arterial pressure of 40 mm Hg followed by further withdrawals to decrease blood pressure progressively to 28 mm Hg over 1 h (severe), and 2) withdrawal of blood to a sustained hypotension of 40 mm Hg for 1 h (moderate). Rats were then resuscitated over 1 h with 60% of the shed blood volume plus twice the shed blood volume of lactated Ringer's solution. Serum samples were collected at 10 min and 2 h after resuscitation. At 2 or 18 h, livers were harvested for cytokine and 3-nitrotyrosine quantification, immunohistochemical detection of 4-hydroxynonenol (4-HNE) and inducible nitric oxide synthase (iNOS) protein expression. Results: After severe H/R, 18-h survival increased from 20% after vehicle to 70% after polyphenols (p<0.05). After moderate H/R, survival was greater (80%) and not different between vehicle and polyphenols. In moderate H/R, serum alanine aminotransferase (ALT) increased at 10 min and 2 h postresuscitation to 345 and 545 IU/L, respectively. Polyphenol treatment blunted this increase to 153 and 252 IU/L at 10 min and 2 h (p<0.01). Polyphenols also blunted increases in liver homogenates of TNFalpha (7.0 pg/mg with vehicle vs. 4.9 pg/mg with polyphenols, p<0.05), IL-1beta (0.80 vs. 0.37 pg/mg, p<0.05), IL-6 (6.9 vs. 5.1 pg/mg, p<0.05) and nitrotyrosine (1.9 pg/mg vs. 0.6 pg/mg, p<0.05) measured 18 h after H/R. Hepatic 4-HNE immunostaining indicative of lipid peroxidation also decreased from 4.8% after vehicle to 1.5% after polyphenols (p<0.05). By contrast, polyphenols did not block increased iNOS expression at 2 h after H/R. CONCLUSION: Polyphenols decrease ROS/RNS formation and are beneficial after hemorrhagic shock and resuscitation.
Die zentralen Objekte der Dissertation sind Translationsflächen. Dabei handelt es sich um Riemann’sche Flächen, die aus in die euklidische Ebene eingebetteten Polygonen durch Verkleben von parallelen gleichlangen Seiten entstehen. Zwei Translationsflächen sind gleich, wenn es möglich ist, die Polygone durch ”Zerschneiden und mittels Translationen neu Zusammenkleben“ ineinander zu überführen. Die Gruppe GL_2(R) operiert auf der Menge der Translationsflächen via der linearen Abbildungen auf den Polygonen. Der Stabilisator einer Translationsfläche X unter dieser Operation wird die Veech-Gruppe von X genannt und mit SL(X) bezeichnet. Die Veech-Gruppe ist eine diskrete Untergruppe von SL_2(R) und damit eine Fuchs’sche Gruppe.
Fuchs’sche Gruppen werden je nach ihrer Limesmenge in elementare und nicht-elementare Gruppen eingeteilt. Letztere wiederum unterteilt man in Gruppen erster oder zweiter Art. Fuchs’sche Gruppen mit endlichem co-Volumen heißen Gitter und sind genau die endlich erzeugten Gruppen erster Art. Translationsflächen, deren Veech-Gruppe ein Gitter ist, heißen Veech-Flächen und sind von besonderem Interesse, da für sie die Veech Alternative gilt.
Ein feineres Maß für die Größe einer Fuchs’schen Gruppe ist der kritische Exponent. Er ist definiert als das Infimum aller reellen Zahlen, für die die Poincaré Reihe konvergiert und liegt für alle unendlichen Fuchs’schen Gruppen zwischen 0 und 1. Hauptziel der Dissertation ist der Beweis von Theorem 1. Es gibt Translationsflächen, für die der kritische Exponent ihrer Veech-Gruppe echt zwischen 1/2 und 1 liegt.
Der kritische Exponent von elementaren Gruppen ist höchstens 1/2, Translationsflächen mit elementaren Veech-Gruppen sind also als Kandidaten für das Theorem ausgeschlossen. Der kritische Exponent von Gittern ist 1. Also scheiden auch Veech-Flächen für das Theorem aus.
Bis zum Jahr 2003 waren Gitter die einzigen bekannten nicht-elementaren Veech-Gruppen. McMullen klassifizierte die Veech-Flächen vom Geschlecht 2 und zeigte, dass jede solche Fläche, die nur eine Singularität besitzt, in der GL_2(R)-Bahn der Fläche L_D liegt, die aus einem L-förmigen Polygon mit geeigneten von D abhängigen Seitenlängen entsteht.
Während auch heute noch keine Translationsfläche mit Veech-Gruppe zweiter Art bekannt ist, fanden McMullen und unabhängig davon Hubert und Schmidt Konstruktionen unendlich erzeugter Veech-Gruppen erster Art. Eine Abschätzung des kritischen Exponenten dieser Gruppen war 10 Jahre lang eine wichtige offene Frage, die nun durch Theorem 1 beantwortet wird.
Zentral in der Konstruktion von Hubert und Schmidt sind spezielle Punkte, nämlich Verbindungspunkte. Hubert und Schmidt konstruieren Translationsflächen, deren Veech-Gruppen kommensurabel zum Stabilisator SL(X;P) von P sind und damit den gleichen kritischen Exponenten haben. Für Verbindungspunkte mit unendlicher SL(X)- Bahn (diese Punkte heißen nicht-periodisch) ist SL(X;P) unendlich erzeugt und von erster Art.
Wir zeigen Theorem 1, indem wir zeigen, dass für jedes D kongruent 0 mod 4, (kein Quadrat), und jeden nicht-periodischen Verbindungspunkt P in L_D der kritische Exponent der Gruppe SL(L_D;P) echt zwischen 1/2 und 1 liegt.
Eine natürliche Frage in diesem Zusammenhang ist die Abhängigkeit von P: Punkte Q in der SL(L_D)-Bahn von P sind auch er nicht-periodische Verbindungspunkte und die zugehö̈rigen Gruppen SL(L_D;P) und SL(L_D;Q) sind konjugiert zueinander. Daher widmen wir uns in Kapitel 4 der Bestimmung der Bahnen nicht-periodischer Verbindungspunkte.
Die Verbindungspunkte haben die Form P=(x_r+x_iw;y_r+y_iw) mit x_r,x_i,y_r,y_i aus Q. Wir zeigen, dass der Hauptnenner N(P) dieser (gekürzten) Brüche eine Invariante der Bahn ist. Daraus folgt:
Theorem 2. Es gibt unendlich viele verschiedene Bahnen von Verbindungspunkten von L_D.
Wir kennen die Operation der horizontalen und der vertikalen Scherungen A und B aus SL(L_D). Im Spezialfall D=8 erzeugen diese beiden Elemente die ganze Gruppe und wir geben je ein Verfahren an, um eine untere und eine obere Schranke an die Anzahl der Bahnen von nicht-periodischen Verbindungspunkten P mit fixiertem Hauptnenner N(P) zu finden. Damit zeigen wir:
Theorem 3. Die Menge der Verbindungspunkte P mit festem Wert N(P) zerfällt in eine endliche Anzahl von SL(L_8)-Bahnen.
Im Beweis von Theorem 1 ist es nötig, die Nicht-Mittelbarkeit eines Graphen zu zeigen. Da wir nur sehr wenige Informationen über dessen Struktur in unserer konkreten Situation haben, entwickeln wir in Kapitel 1 die folgende Methode:
Theorem 4. Sei G ein Graph, den man durch Weglassen von Kanten in einen Wald G′ ohne Blätter überführen kann, bei dem das Supremum der Längen von zusammenhängenden Valenz-2-Teilgraphen von G′ beschränkt ist. Dann ist G nicht mittelbar.
Um diese Methode anzuwenden, ordnen wir jeder Ecke P von G ein Komplexitätsmaß s(P) zu und weisen nach, dass dieser Wert für die Operation von Worten in A- und B-Potenzen mit wachsender Wortlänge ”tendenziell wächst“.
The proton drip-line nucleus 17Ne is investigated experimentally in order to determine its two-proton halo character. A fully exclusive measurement of the 17Ne(p, 2p)16F∗ →15O+p quasi-free one-proton knockout reaction has been performed at GSI at around 500 MeV/nucleon beam energy. All particles resulting from the scattering process have been detected. The relevant reconstructed quantities are the angles of the two protons scattered in quasi-elastic kinematics, the decay of 16F into 15O (including γ decays from excited states) and a proton, as well as the 15O+p relative-energy spectrum and the 16F momentum distributions. The latter two quantities allow an independent and consistent determination of the fractions of l = 0 and l = 2 motion of the valence protons in 17Ne. With a resulting relatively small l = 0 component of only around 35(3)%, it is concluded that 17Ne exhibits a rather modest halo character only. The quantitative agreement of the two values deduced from the energy spectrum and the momentum distributions supports the theoretical treatment of the calculation of momentum distributions after quasi-free knockout reactions at high energies by taking into account distortions based on the Glauber theory. Moreover, the experimental data allow the separation of valence-proton knockout and knockout from the 15O core. The latter process contributes with 11.8(3.1) mb around 40% to the total proton-knockout cross section of 30.3(2.3) mb, which explains previously reported contradicting conclusions derived from inclusive cross sections.
Our lives (and deaths) have by now been dominated for two years by COVID-19, a pandemic that has caused hundreds of millions of disease cases, millions of deaths, trillions in economic costs, and major restrictions on our freedom. Here we suggest a novel tool for controlling the COVID-19 pandemic. The key element is a method for a population-scale PCR-based testing, applied on a systematic and repeated basis. For this we have developed a low cost, highly sensitive virus-genome-based test. Using Germany as an example, we demonstrate by using a mathematical model, how useful this strategy could have been in controlling the pandemic. We show using real-world examples how this might be implemented on a mass scale and discuss the feasibility of this approach.
Our lives (and deaths) have been dominated for more than a year by COVID-19, a pandemic that has caused hundreds of millions of disease cases, millions of deaths, trillions in economic costs, and major restrictions on our freedom. We argue that much of this could have been avoided by repeated and systematic population-scale PCR-based testing and targeted quarantine. We describe key elements of the current implementations of such a system and demonstrate (with Germany as an example), that this strategy could have suppressed the pandemic within weeks, eliminating the vast majority of its overall impact in terms of deaths, economic costs and restrictions. It can, however, still play a major role in further reducing the worldwide impact of the current phase of the pandemic, and remain as a key protection against similar dangers in the future.