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Die Rolle des "Protein Associated with Myc" (PAM) bei der Regulation des "mammalian Target Of Rapamycin" (mTOR) Signalweges (2007)

Christian Mäurer

Das “Protein Associated with Myc” spielt in den verschiedenen physiologischen Vorgängen eine Rolle. Dazu zählen Prozesse der Synaptogenese und Schmerzverarbeitung ebenso wie eine Regulation des Pteridin- und cAMP-Stoffwechsels. Auf welche Weise PAM die unterschiedlichen Effekte vermittelt, ist bislang nur in Ansätzen verstanden. Um die Wirkmechanismen von PAM aufzuklären, wurden in dieser Arbeit seine biochemischen Funktionen untersucht. Die These, dass PAM als E3 Ubiquitinligase aktiv ist, konnte in vitro mittels biochemischer Versuche zweifelsfrei bestätigt werden. Sowohl das nativ aufgereinigte, humane PAM, als auch der heterolog expremierte C-Terminale Bereich (C-PAM), der die katalytisch aktive RING Finger Domäne enthält, wiesen die Fähigkeit zur Ubiquitinkettenbildung und Autoubiquitinierung auf. Bei der Identifikation eines möglichen Zielproteins rückte das Protein TSC2 und der damit verbundene TSC2 / mTOR Signalweg in den Fokus. Für das gewählte Modell-System HeLa Zellen ließ sich eine Interaktion von PAM und TSC2 durch Ko-Immunopräzipitationen und Immunzytochemie nachweisen. Es konnte erstmalig gezeigt werden, dass das vollständige, native PAM, nicht aber die isolierte RING Finger Domäne, TSC2 polyubiquitinieren und zum proteasomalen Abbau markieren kann. TSC2 ist ein negativer Regulator der mTOR Kinaseaktivität, in dem es den stimulatorischen Einfluss von Rheb auf mTOR inhibiert. PAM wird in HeLa Zellen durch das Phospholipid Sphingosin-1-Phosphat (S1P) aktiviert. Nach S1P Behandlung der Zellen war eine Phosphorylierung der Proteinkinase mTOR nachweisbar. Diese ging mit einer Aktivierung der Kinaseaktivität einher, wie die rapamycinsensitive Phosphorylierung der mTOR Zielproteine p70S6K und 4E-BP1 zeigte. Durch Gabe von Rezeptor-Agonisten/-Antagonisten konnte eine Beteiligung des S1P1 und S1P2 Rezeptors ausgeschlossen werden. Der zunächst vermutete Mechanismus eines S1P induzierten, PAM-abhängigen Abbaus von TSC2 konnte trotz vielfältiger Herangehensweisen nicht nachgewiesen werden. Eine Phosphorylierung als Indikation einer Inaktivierung war ebenfalls nicht detektierbar. Auch die GAP Aktivität von TSC2 auf Rheb, wird in in vitro Versuchen durch die Interaktion mit PAM nicht vermindert. Durch eine Verminderung der TSC2 Expression mittels spezifischer siRNA zeigte sich, dass TSC2 nicht in die S1P-abhängige mTOR Aktivierung involviert ist. Auch regulatorische Proteinkinasen wie AKT, ERK oder PI3K, die durch S1P aktiviert werden können, sind an dem Signalweg nicht beteiligt, wie die Hemmung dieser Enzyme mit spezifischen Inhibitoren zeigte. Dagegen konnte eine Beteiligung von PAM und Rheb zum einen mittels Proteintransfektion bestätigt werden, zum anderen ließen sich die S1P Effekte durch Hemmstoffe verhindern, die für eine Aktivierung von PAM, respektive Rheb, nötig sind. Durch Nukleotidbindungsstudien war ein Einfluss von PAM auf den GTP-Beladungszustand von Rheb nachweisbar. Sowohl in einem GTPS Bindungsversuch als auch in einem GDP Dissoziationsexperiment erhöhte PAM konzentrationsabhängig die GTP Bindung bzw. den GDP/GTP Austausch an Rheb. In dieser Arbeit wird damit erstmalig eine duale Funktion eines Proteins als Ubiquitinligase und GEF beschrieben. So konnte die postulierte Aktivität von PAM als Ubiquitinligase bestätigt und TSC2 als Zielprotein identifiziert werden. Gleichzeitig wurde ein TSC2 unabhängiger Weg der mTOR Aktivierung aufgeklärt, an dem PAM und Rheb beteiligt sind. Als möglicher Mechanismus kommt eine Aktivität von PAM als Guanin-Nukleotid Austausch Faktor (GEF) auf Rheb in Frage. Durch Beschreibung von PAM als negativem Regulator von TSC2 und Aktivator von Rheb trägt diese Arbeit einen wichtigen Beitrag zur TSC2 / mTOR Forschung bei. Umgekehrt ermöglicht sie eine neue Sichtweise auf partiell PAM-abhängige Vorgänge wie Synaptogenese und Nozizeption, indem sie TSC2 / mTOR in diese Prozesse integriert.

Untersuchung des Tau-Proteins mit Hilfe von NMR-Spektroskopie (2007)

Marco Daniel Mukrasch

Das Tau-Protein bildet im Verlauf von zahlreichen Demenzen, mit Morbus Alzheimer als die bekannteste unter ihnen, Aggregate, die sogenannten „neurofibrillären Geflechte“, die aus Fibrillen, den „paired helical filaments“ (PHFs) bestehen. Außerdem ist das Tau-Protein ein essentielles „microtubule-associated protein“, welches für die Aufrechterhaltung des neuronalen Zellmetabolismus notwendig ist. Dies veranlasste uns dazu, das Tau-Protein als Monomer, in der Mikrotubuli-gebundenen Form und als Fibrille zu charakterisieren. Die Technik, die wir hierzu verwendeten war die NMR-Spektroskopie, die als einzige strukturaufklärende Technik mit atomarer Auflösung dazu in der Lage ist, intrinsisch ungeordnete Proteine, wie das Tau-Protein, zu charakterisieren. Zwar war die Signalzuordnung der NMR-Spektren eine große Herausforderung, dennoch war es möglich praktisch alle Rückgratresonanzen sogar für die längste Tau-Isoform htau40 mit 441 Resten erfolgreich eindeutig zu identifizieren. Mit Hilfe der Zuordnung war es möglich das Tau-Protein bezüglich residualer Strukturelemente, Rückgratdynamik und Bindungsverhalten zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass in der C-terminalen Hälfte des Tau-Proteins, in welcher eine charakteristische Domäne vorliegt, die durch vier imperfekte „repeat“-Regionen (Länge ist jeweils ca. 31 Reste) gekennzeichnet ist, partieller beta-Strukturcharakter vorliegt. Ebenfalls weist diese Region eine verhältnismäßig hohe Rigidität auf. Aus diesem Grund betrachten wird diesen sequentiellen Bereich als den Aggregationskeim, was auch durch die Beobachtung verstärkt wird, das genau diese Zone den rigiden Teil der Fibrillen bildet. Diese aggregationsanfällige Region bindet gleichzeit stark an Mikrotubuli, wodurch ihre Pathogenität im gesunden biologischen System blockiert sein sollte. Mutationen oder Instabilität in den Mikrotubuli können jedoch dazu führen, dass immer höhere Mengen an Tau in freier gelöster Form vorliegen, sich Dimere ausbilden, welche dann weiter aggregieren und schließlich PHFs bilden, die eine starke cross-beta-Struktur aufweisen. Die übrigen Bereiche, wie die N-terminale Hälfe oder die äußersten 50 C-terminalen Reste weisen hingegen einen partiellen alpha-helikalen Charakter auf und eine höhere Peptidrückgratflexibilität. Deshalb kann man diese Elemente als aggregationsinhibierend betrachten. Das genauere Zusammenspiel dieser Elemente muss noch aufbauend auf der vorliegenden Dissertation verstärkt im Detail untersucht werden.

Osteochondrosis dessecans des Kniegelenkes: röntgenologische und kernspintomographische Studie (2007)

Bernd Kolbe

Erkennbar wird die Operationsmethode der Wahl vom festgestellten Stadium der Erkrankung bei der ersten Untersuchung der Patienten bestimmt. Bei denjenigen Patienten, die über Schmerzen im Kniegelenk ohne Traumaanamnese klagen, steht meistens nach der klinischen Untersuchung die Röntgendiagnostik an erster Stelle. Die dabei festgestellten Röntgenstadien der OD bestimmen das weitere Vorgehen. Liegt in den angefertigten Röntgenaufnahmen das Röntgenstadium 1 vor, so kann durchaus eine konservative Behandlung oder schlichtes Abwarten angebracht sein. Auch beim Stadium 2 können diese therapeutischen Ansätze in Betracht gezogen werden, im Zweifelsfall sollte jedoch eine weitere Diagnostik – wie MRT oder eine Arthroskopie – zur Abklärung herangezogen werden. Stellt sich dabei der begründete Verdacht einer Knorpelerweichung, so ist eine diagnostische Arthroskopie angezeigt, bei der u.U. schon weitere operative Maßnahmen – wie etwa eine retrograde Stanzung – ergriffen werden können. Im Röntgenstadium 3 ist eine Arthroskopie zu empfehlen. Ab diesem Stadium ist eine weitere MRT-Untersuchung im allgemeinen überflüssig, da im weiteren ohnehin meistens operative Verfahren zur Anwendung kommen werden. Stellt sich dabei in der Arthroskopie die Knorpeloberfläche zwar als erweicht, jedoch vollständig intakt dar, so bietet sich eine retrograde Stanzung als Therapie an. In diesem Erkrankungsstadium kann aber auch immer noch die konservativ abwartende Vorgehensweise mit regelmäßigen Kontrolluntersuchungen in Betracht gezogen werden. Läßt sich allerdings bereits der Knorpel abheben, so sollte er refixiert werden. Hier bietet sich das Verfahren mit resorbierbaren Pins (z.B. Ethipin) an. Auch durch PRIDIE-Bohrungen kann vor der Refixation versucht werden, die Sklerosezone zu durchbrechen, damit das refixierte Dissekat besser einwachsen kann. Ab dem Röntgen-Stadium 4 ist eine Arthroskopie praktisch nicht vermeidbar. Meistens besteht dann nämlich ein ausgeprägter Knorpeldefekt, der eine operative Therapie nach sich ziehen sollte. Ein nur teilweise gelöster OD-Herd sollte nach Möglichkeit refixiert werden, um die Kongruenz der Gelenkflächen wiederherzustellen. Im Stadium 5 ist die Refixierung die Methode der Wahl. Dieses Verfahren sollte zusätzlich durch eine weitere operative Maßnahme – wie Stanzung oder PRIDIE-Bohrungen – flankiert werden. Eine Stanzung kann ggf. sowohl retrograd als auch von anterograd durchgeführt werden. Beim Vorliegen des Röntgenstadiums 6 – dem Stadium eines freien Gelenkkörpers–, wird in den meisten Fällen auch intraoperativ ein freier Gelenkkörper festgestellt, der häufig jedoch so degeneriert und malazisch ist, daß er für eine Refixation nicht mehr in Frage kommt. In diesem Fall sollten alternative Verfahren – z.B. die Knorpel-Knochen-Transplantation wie DBCS (Diamond Bone Cutting System) oder OATS (Osteochondrale Autologes Transplantations System)– in Erwägung gezogen werden, da die bloße Entfernung des OD-Herdes in aller Regel eine vorzeitige Arthrose nach sich zieht. Da die Röntgenaufnahme nur freie Gelenkkörper mit subchondralem Anteil zeigt, häufig aber auch noch knorpelige freie Gelenkkörper vorliegen, sollten diese ggf. möglichst wieder refixiert werden. Die MRT-Diagnostik ist für die Beurteilung des Erkrankungsgrades einer OD mit Sicherheit ein vorzüglich geeignetes Instrument, das zumindest in Zweifelsfällen und bei röntgenologischen Anfangsstadien zur Abklärung herangezogen werden sollte.

Untersuchungen zur Membranfluidität als regulatorisches Element der APP-Prozessierung (2007)

Imke Peters

Extrazelluläre Ablagerungen aus aggregierten Abeta-Peptiden stellen das pathologische Hauptmerkmal der Alzheimer Demenz dar. Schrittweise Veränderungen der Gleichgewichtsspiegel an Abeta im Gehirn begründen den Beginn der Amyloid Kaskaden Hypothese, in deren Folge es zu einer vermehrten Bildung und Aggregation von Abeta kommt. Im Zuge dieser Arbeit wurde im Zellmodell untersucht, welche Faktoren die Aggregation und die Bildung von Abeta initiieren bzw. verstärken. Etliche Arbeiten deuten darauf hin, dass der Amyloid-Metabolismus eng mit dem zellulären Cholesteringehalt verknüpft ist. In den hier verwendeten Modellsystemen bestätigte sich dieser Befund, da die Reduktion von Cholesterin durch Lovastatin und selektive Inhibitoren der Cholesterinbiosynthese mit einer signifikanten Abnahme der Abeta-Produktion einherging. Der Statin-Effekt konnte dabei nachweislich auf die Cholesterinreduktion bezogen und gegenüber pleitropen Isoprenoid-Effekten abgegrenzt werden, da die Inhibition der Isoprenoid- Transferasen FTase und GGTase zu keiner verminderten Abeta-Sekretion führte. Für eine mechanistische Analyse wurde die Rolle des freien Cholesterins als determinierender Faktor der Membranfluidität untersucht. Die APP-Prozessierung ist in der Membran lokalisiert und unterliegt daher dem Einfluss von Cholesterin als Modulator der physikalisch-chemischen Membraneigenschaften. Die Reduktion von Cholesterin bewirkt eine Zunahme der Membranfluidität, während hohe Cholesterinspiegel zu einer starren Membran führen. Beide Zustände wurden unabhängig vom Cholesteringehalt durch den Membranfluidizer Benzyl-Alkohol und den Membranrigidizer Pluronic F68 simuliert. Die Zunahme der Membranfluidität nach der Behandlung mit Benzyl Alkohol resultierte in einer signifikant verminderten Abeta-Sekretion. Pluronic F68 hingegen führte cholesterinunabhängig zu einer Abnahme an Membranfluidität, die mit einer verstärkten amyloidogenen APP-Prozessierung einherging. Die Befunde weisen die Membranfluidität explizit als regulatorisches Element der Abeta-Produktion aus. Benzyl Alkohol und Pluronic F68 zeigten außerdem eine starke Beeinflussung der Membranorganisation in Bezug auf die Formation von Lipid Rafts als potentielle Domänen der amyloidogenen APP-Prozessierung. Benzyl Alkohol führte zu einer diffusen Lokalisation von GM-1 und Cholesterin, während Pluronic F68 eine Kondensation der Raftlipide bewirkte. Abeta selbst interagiert mit der Plasmamembran und stört deren Integrität. Eine Reihe von Daten deutet darauf hin, dass Abeta spezifisch an Komponenten der Lipid Rafts bindet. Die vorliegende Arbeit bestätigt die Kolokalisation von GM-1 und Abeta und belegt, dass die Interaktion zu einer Abnahme der Membranfluidität führt. Weiterführend konnte gezeigt werden, dass die Bindung von Abeta zu einer verstärkten amyloidogenen APP-Prozessierung führt und so einen selbstverstärkenden Mechanismus der Abeta-Produktion initiiert. Der Effekt konnte in proliferierenden Zellen durch langfristige Inhibition der Abeta-Sekretion rückgängig gemacht werden. Anhand der Ergebnisse wurde ein Modell entworfen, in dem die Aggregation von gebundenem Abeta zu einer Vernetzung von Lipid Rafts führt und so die amyloidogene APP-Prozessierung stimuliert. Die Hypothese wurde mit Hilfe von Antikörperinduzierter Quervernetzung von GM-1 überprüft und bestätigt. Zusammengenommen zeigt die vorliegende Arbeit, dass 1.) die Lovastatin-induzierte Abnahme der Abeta-Sekretion in den verwendeten Zellmodellen auf die Reduktion von Cholesterin, bzw. die daraus resultierende Zunahme der Membranfluidität zurückzuführen ist, 2.) die Membranfluidität unabhängig vom Cholesteringehalt Einfluss auf die APP-Prozessierung nimmt, wobei eine fluide Membran die nicht-amyloidogene und eine starre Membran die amyloidogene APP-Prozessierung begünstigt, 3.) die Vernetzung bzw. Kondensation von Lipid Rafts zu einer verstärkten amyloidogenen Prozessierung führt und 4.) Abeta selbst durch Bindung an die Membran diesen Zustand bedingt und damit einen Teufelskreislauf initiiert, in dem es die eigene Produktion stimuliert. Damit fügt die Arbeit dem Puzzle um die Genesis der sporadischen Form der Alzheimer Demenz einige Stücke hinzu und bietet neue Aspekte für die therapeutische Intervention der Erkrankung an.

Grenzgänger der globalen Welt : Marginalität als Chance und Barriere im transnationalen Raum (2007)

Barbara Hyna

Zur potentiellen Schädlichkeit verschiedener Ärgerausdrucksformen (2007)

Kerstin Perbandt

Eine in der Forschung häufig gestellte Frage ist, welche schädlichen Auswirkungen Ärger und vor allem Ärgerausdruck haben kann. Bei Ärgerausdruck wird dabei typischerweise in nach innen gerichteten (anger-in) und nach außen gerichteten Ärger (anger-out) unterschieden. Hinsichtlich der gesundheitlichen Auswirkungen gibt es Hinweise dafür, dass beide typischen Ärgerausdrucksformen - sowohl nach innen als auch nach außen gerichteter Ärger - mit Risiken für das kardiovaskuläre System einhergehen. Allerdings ist die Vorhersagekraft einzelner Variablen nur sehr gering, so dass die Kombination von Variablen vielversprechender wirkt. Ein aktuell diskutiertes Risikocluster für koronare Herzkrankheiten ist das Typ D-Konstrukt. In Studie 1 wurden die Zusammenhänge von Typ D und Ärger und Ärgerausdruck in einer klinischen sowie einer nichtklinischen Stichprobe mit Hilfe von Fragebögen überprüft. In beiden Teilstichproben wies Typ D Beziehungen mit Ärger und Ärgerunterdrückung sowie offenem Ärgerausdruck auf. Ärger und Ärgerausdruck scheinen also auch im Typ D-Konzept eine wichtige Rolle zu spielen. Außer Belegen für gesundheitliche Auswirkungen von Ärgerausdruck wurden in jüngerer Zeit auch Hinweise auf Einflüsse auf Leistungsaspekte gefunden. Forschung aus dem Bereich der Emotionsregulation wies darauf hin, dass respondente Emotionsregulation, d.h. die Regulierung des emotionalen Ausdrucks ohne Änderung der erlebten Emotion, eine negative Wirkung auf die Bewältigung von kognitiven Aufgaben haben kann. In Studie 2 und Studie 3 wurde untersucht, ob sich auch für die respondente Regulierung des Ärgerausdrucks ein Effekt auf Leistungsvariablen feststellen lässt. Es wurde davon ausgegangen, dass sich ein inkongruenter Ärgerausdruck, also ein Ausdruck, der mit dem erlebten Ärger nicht übereinstimmt, leistungsreduzierend auswirkt. Ärger wurde mittels Provokation eines Konföderierten induziert. Der Ärgerausdruck wurde durch die Instruktion manipuliert, während einer der kognitiven Aufgabe zusätzlich eine bestimmte Emotion (ärgerlich oder neutral) darzustellen. Im Sinne der Annahme ließen sich nach inkongruentem Ärgerausdruck Defizite in der freien Erinnerung und im Zahlenverbindungstest finden. Die durchgeführten Studien sprechen dafür, dass Ärgerausdruck sowohl nach außen als auch nach innen gerichtet schädliche für Gesundheit und Leistung sein kann, wenn er übertrieben oder mit dem eigenen Erleben inkongruent ist.

Reaktion terrestrischer und mariner Primärproduzenten auf abrupte Klimaänderungen im Spätglazial und Holozän des nordöstlichen Mittelmeerraums : ein palynologischer Ansatz (2007)

Ulrich Kotthoff

Für die Analyse klimagesteuerter terrestrischer und mariner Ökosystemdynamik im Spätglazial und Holozän des Ägäisraums wurden terrestrische (Pollen und Sporen) und marine Palynomorphe (organischwandige Dinoflagellatenzysten) aus einem marinen Kern des Berg-Athos-Beckens hochauflösend (d.h. in einer zeitlichen Auflösung zwischen ~30 und ~200 Jahren) untersucht. Darüber hinaus wurden Pollen und Sporen eines terrestrischen Kerns aus dem Drama-Becken (nördliches Hinterland der Ägäis) analysiert. Neben der qualitativen Analyse wurden mit Hilfe der Technik der modernen Analoge quantitative Rekonstruktionen der Paläotemperaturen und -niederschläge im terrestrischen Raum vorgenommen. Für den marinen Kern wurden außerdem Sedimenthelligkeit, Sauerstoffisotopie und magnetische Suszeptibilität untersucht. Über die Entwicklung eines konsistenten Altersmodells für beide Kerne konnten Aussagen über eine regionale, klimagesteuerte Differenzierung zwischen der Vegetationsentwicklung im Küstenbereich und der Vegetationsentwicklung in intramontanen Ökosystemen getroffen werden. Während des Pleniglazials (~21 ka bis ~14,7 ka BP) herrschten im nördlichen Ägäisraum kühle und vor allem trockene Bedingungen vor. Offen liegende Schelfflächen wurden von einer Pinus-dominierten Vegetation besiedelt, bis der Schelf während des anschließenden Meiendorf-Bølling-Allerød-Interstadialkomplexes (~14,7 ka bis ~12,7 ka BP) durch den Schmelzwasserpuls MWP-1A überflutet wurde. Während des Meiendorf-Bølling-Allerød-Interstadialkomplexes herrschten im nördlichen Ägäisraum etwas humidere Bedingungen als während des Pleniglazials. In der anschließenden Jüngeren Dryas (~12,7 ka bis ~11,7 ka BP) war das Klima hingegen mindestens ebenso arid und die Oberflächenwassertemperaturen in der Nordägäis fast ebenso gering wie während des Pleniglazials. Das lokale Klima im Drama Becken war von ~21 ka BP bis zum Ende der Jüngeren Dryas generell trockener als die allgemeinen Klimabedingungen im nördlichen Ägäisraum. Die Vegetationsentwicklung im nördlichen Ägäisraum wurde während des Spätquartärs vor allem durch die zur Verfügung stehende Feuchtigkeit gesteuert. Auch nach der Jüngeren Dryas war die Humidität im Ägäisraum zu gering, um eine Wiederbewaldung zu ermöglichen, wie sie in Mitteleuropa und dem westlichen Mittelmeergebiet bereits ab ~11,6 ka BP stattfand. Ein Vegetationsrückschlag um ~11,0 ka BP korreliert mit der aus Mitteleuropa bekannten präborealen Oszillation bzw. dem 11,2-ka-Klimaereignis. Die holozäne Wiederbewaldung setzte im östlichen Ägäisraum erst ab 10,2 ka BP ein; sie wurde durch einen sukzessiven Anstieg der Winterniederschläge von ~225 auf über ~300 mm/Jahr ermöglicht. Sowohl dieser Anstieg der Winterniederschläge als auch ihr Rückgang nach 7,0 ka BP sind eng mit der Ablagerung des Sapropels S1 (zwischen ~9,6 ka und ~7,0 ka BP) verknüpft. Die relativ humiden und milden Winterbedingungen während der Ablagerung des S1 wurden von durch Vegetationsrückschläge dokumentierten, kurzfristigen Klimaereignissen bei ~9,3 ka, ~8,7 ka, ~8,2 ka und ~7,6 ka BP unterbrochen. Diese kurzfristigen Klimaereignisse gehen mit Unterbrechungen bzw. Abschwächungen der S1-Bildung einher. Besonders ausgeprägt ist der regionale Ausdruck des 8,2-ka-Ereignisses, welches für die am stärksten ausgeprägte und auch aus anderen Bereichen des östlichen Mittelmeers überlieferte Unterbrechung des S1 zwischen ~8,4 ka und ~8,0 ka verantwortlich zeichnet. Während der Bildung des S1 wurde die Klimaentwicklung im Ägäisraum generell weniger vom Klimasystem der hohen Breiten beeinflusst als vielmehr vom Monsunsystem der niederen Breiten. Allerdings war die Intensität des Sibirischen Hochs während des frühen Holozäns und nach dem S1-Intervall ein wichtiger Faktor für das Winterklima. Auch während des Holozäns wurden Klimaschwankungen im Drama-Becken deutlicher von der lokalen Vegetation reflektiert als von der Vegetation des nördlichen Ägäisraums im Allgemeinen. So wirkte sich z.B. das 8,2-ka-Ereignis sehr stark auf die Vegetationsentwicklung im Drama Becken aus; es verursachte einen Rückgang der Sommer- und Wintertemperaturen um mehr als 3° C. Dieser starke Temperatureinbruch ist auf lokale mesoklimatische Effekte zurückzuführen. Die Vegetation in den Randbereichen der Ägäis erfuhr weitere Rückschläge bei ~6,5 ka, ~5,6 ka und ~4,3 ka BP. Die Einbrüche bei ~5,6 ka und ~4,3 ka BP sind mit rapiden Klimaänderungen in großen Teilen der Nordhemisphäre korrelierbar, die ebenso wie die Jüngere Dryas und das 8,2-ka-Klimaereignis Einfluss auf Hochkulturen in Nordostafrika und im Mittleren Osten hatten. Die aus dem Holozän überlieferten Klimadaten machen deutlich, dass dieser Zeitraum von einer weitaus stärkeren Klimavariabilität geprägt wurde als noch bis vor kurzem angenommen.

Optical imaging intrinsischer Signale am primären auditorischen Cortex der Katze : Etablierung der Methode und Prüfung ihrer Praktikabilität (2007)

Christoph Mayer

Ziel der vorliegenden Arbeit war der Nachweis der bekannten Tonotopie im auditorischen Cortex der Katze mittels optical recording intrinsischer Signale (ORIS) mit der Frage, ob ORIS eine funktionelle Bildgebung ermöglicht, die den etablierten elektrophysiologischen Ableitungsmethoden an räumlicher und zeitlicher Auflösung ebenbürtig oder sogar überlegen ist. Hierzu wurde ein ORIS- Setup erstellt, dessen Schwankungsbreiten von Beleuchtungseinheit und aufzeichnendem System in Ableitung mit grünem Licht bei einer Größenordnung von 0,03% hinreichend niedrig lagen, um stimulusassoziierte Signale in den von den meisten Autoren berichteten Amplituden sicher ableiten zu können. Es wurden spontane wie durch elektrische und akustische Stimuli evozierte Änderungen in den Reflexionseigenschaften des primären auditorischen Cortex (A1) der Ketamin- und Isofluran- anästhesierten Katze beobachtet. In Ruhe stellten sich bei 540nm in sämtlichen Versuchstieren (n=4) spontane Absorptionsoszillationen mit einer Grundfrequenz von 0,1Hz und einer Amplitude zwischen 1 und 3,5% dar („Mayer-waves“), deren Ursprung (intra- versus extracerebral) jedoch nicht gesichert werden konnte und die sich von den anliegenden Stimuli unbeeinflußt zeigten. Ein der bekannten Tonotopie korrespondierendes Muster aktivierter Areale nach Stimulation konnte lediglich bei ¼ der Versuchstiere nachgewiesen werden (P124, elektrische Reizung, 30 Mittelungsdurchgänge). Die erreichten Absorptionsmaxima nach 12dB überschwelliger elektrischer Reizung des Hörnerven lagen bei etwa 0,5% mit einer Latenz bis zum Signalmaximum von 5,5 sec. Bei P126 war erst nach Mittelung von 18 Durchgängen ein zeitlicher Zusammenhang zwischen optisch erhobenen Daten und Stimulus nachweisbar. Bei P125 stellte sich nach 30 Mittelungsschritten zwar ein caudo-rostraler Shift der optischen Maxima bei Stimulation von 1kHz auf 4kHz dar, was der bekannten cortikalen Frequenzrepräsentation entsprach, doch ließ die darauffolgende Reizung mit 16 kHz keinen weiteren Shift nach rostral erkennen. Das cortikale Gebiet maximaler optischer Aktivität lag gegenüber dem Ort der 4kHz-Repräsentation caudomedial versetzt. Dies widerspricht der bekannten cortikalen Cochleotopie. Es fand sich nach Mittelung über 18 (P126) bzw. 30 (P124 und P125) Durchgänge gleicher Stimulation bei allen Tieren ein fleckiges, stimulusassoziiertes, jedoch nicht tonotop verteiltes Signal in Form einer Absorptionszunahme mit Maximum nach 6-8,5 Sekunden. Es erreichte Amplituden zwischen 1% und 2,5%. Die optischen Aktivitätsmuster zeigten eine erhebliche Varianz unter Durchgängen bei gleichem Stimulus. In einem Experiment (P126) fand ein Vergleich der optisch generierten Ergebnisse mit elektrophysiologischen Multiunit-Messungen statt. Es konnte nur bei einer Stimulationsfrequenz (8kHz) eine schwache Korrelation der lektrophysiologischen Multiunit-Antworten mit den optisch erhobenen Reflexionsänderungen festgestellt werden. Wir schließen daher, dass die Darstellung einer Tonotopie mittels ORIS nur in einem Bruchteil der untersuchten Versuchstiere mit gegenüber elektrophysiologischen Methoden deutlich geringerer Reliabilität, Validität und räumlicher Auflösung machbar ist, möglicherweise, weil ORIS am primären auditorischen Cortex der Katze lediglich ein grobes Signal der Tonotopie liefert, ohne hierbei auf die Lokalisation aktiver Neurone beschränkt zu sein. ORIS ist demnach zum Ersatz der etablierten Elektrophysiologie am A1 der Katze nicht geeignet.

Die Kultur des Sozialen : ein Vergleich handlungs- und systemtheoretischer Kulturkonzepte vor dem Hintergrund der "Cultural Turn"-These (2007)

Fehmi Akalin

Essays on asset allocation and derivatives (2007)

Eva Schneider

The dissertation consists of four research papers which consider different aspects of asset allocation and derivatives.

Doctoral Thesis

Refine

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