TY  - THES
A1  - Darimont, Jutta
T1  - Einfluss von genetischen Varianten des
μ-Opioidrezeptors auf die zentralnervösen Opioideffekte von
Morphin und Morphin-6-Glucuronid
N2  - M6G hat eine viel längere Transferhalbwertzeit zwischen Plasma und zentralnervösem Wirkort als Morphin. Dies wurde experimentell sowohl für die miotischen als auch für die analgetischen Effekte bestimmt. Außerdem werden hohe Mengen systemischen M6Gs benötigt, um die gleichen Effekte wie Morphin zu produzieren. Dies deutet darauf hin, dass M6G bei Nierengesunden nicht zu den akuten zentralnervösen Opioideffekten von Morphin beiträgt. Bei Applikation sehr hoher Dosen von M6G, welche die gleichen Effekte wie klinisch relevante Dosen von Morphin erzeugen, versursachte M6G auch die gleichen Nebenwirkungen wie Morphin. Eine in der Literatur diskutierte bessere Tolerabilität von M6G im Vergleich zu Morphin konnten wir also nicht beobachten. Die Ergebnisse aus den kontrollierten Studien mit gesunden freiwilligen Probanden deuten auf eine Modulation klinischer Wirkungen von M6G und auch von Morphin durch den 118A>GPolymorphismus des OPPM1-Gens hin und könnten damit klinisch relevante Konsequenzen für die Opioidtherapie bei nicht unbedeutend großen Gruppen von Patienten haben. Die pupillenkonstriktorischen Wirkungen von M6G und teilweise auch Morphin (unter analgetischen Dosierungen) als typischer Opioideffekt war bei Trägern des mutierten 118G-Allels weniger stark ausgeprägt als bei Nichtträgern der Variante. Die Anwesenheit des mutierten 118G-Allels reduzierte signifikant die Potenz von M6G unter subanalgetischen Dosierungen (Studie 1) und von Morphin und M6G unter analgetischen Dosierungen (Studie 2). Obwohl die Träger des mutierten 118G-Allels höhere Opioiddosen zur Erlangung einer den Nichtträgern vergleichbaren Analgesie benötigten, kam Erbrechen bei den Mutationsträgern unter analgetischer Opioiddosierung seltener vor. Die Untersuchungen unterstützten damit die Erwartung einer pharmakogenetisch basierten personalisierten Schmerztherapie.
N2  - Morphine-6-glucuronide (M6G) has a much longer transfer half-life between plasma and central nervous site of effects than morphine. This has been investigated regarding its miotic as well as analgetic effects. It indicates that -intact kidney function provided - M6G does not contribute to the acute central nervous opioid effects of morphine. When applying very high dosages of M6G, which produce effects similar to clinically relevant dosages of morphine, M6G also caused the same side effects as morphine. Thus we could not observe the discussion of a better tolerability of M6G compared to morphine in the literature. Results from controlled clinical trials with healthy volunteers suggest the modulation of clinical effects of M6G as well as morphine through the 118A>G-polymorphism of the μ-opioid receptor gene and therefore could have clinically relevant consequences for rather large groups of patients under opioid therapy. The miotic effects of M6G and partially morphine (in analgetic dosages) as a typical opioid effect was less distinct in carriers of the mutated 118G allele than in people not carrying this mutation. The presence of the 118A>G point mutation significantly reduced the potency of M6G in subanalgetic dosages (study 1) and of morphine and M6G in analgetic dosages (study 2). Even though carriers of the 118A>G mutation required higher opioid dosages to reach a level of analgesia comparable to non-carriers, vomiting occurred less frequently in carriers receiving analgetic dosages. These investigations thus supported the anticipation of a pharmacogenetically personalized pain therapy.
Y1  - 2007
UR  - http://publikationen.ub.uni-frankfurt.de/frontdoor/index/index/docId/5666
UR  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hebis:30-55898
N1  - Diese Dissertation steht außerhalb der Universitätsbibliothek leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext zur Verfügung, die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.
EP  - 89
PB  - Univ.-Bibliothek
CY  - Frankfurt am Main
ER  -