TY  - THES
A1  - Proschak, Ewgenij
T1  - Virtuelles Screening und De-Novo-Design von PPARalpha-Agonisten mit Oberflächen-Deskriptoren
T1  - Virtual screening and De Novo design of PPARalpha agonists with surface-based descriptors
N2  - Die Komplementarität der molekularen Oberflächen und der Pharmakophorpunkte ist ein verbreiteter Konzept im rechnergestützen Moleküldesign. Diesem Konzept folgend wurde die Software SQUIRREL neu entwickelt und in der Programmiersprache Java implemetiert. Die Software generiert die Vorschläge für den bioisosteren Ersatz von Molekülen und Molekülfragmenten. SQUIRREL kombiniert Oberflächen- und Pharmakophoreigenschaften bioaktiver Substanzen und kann im virtuellen Screening und fragment-basierten de novo Design eingesetzt werden. In einer prospektiven Studie wurde SQUIRREL verwendet, um neue selektive PPARalpha-Agonisten aus einer kommerziellen Moleküldatenbank zu identifizieren. Die Software lieferte eine potente Substanz (EC50 = 44 nM) mit über 100facher Selektivität gegenüber PPARgamma. In einer zweiten Studie wurde eine Leitstruktur de novo generiert und synthetisiert. Als Ausgangstruktur diente der bekannte PPARalpha-Agonist GW590735. Während des Designvorgangs wurden zwei Teilstrukturen, die für die Aktivität von GW590735 verantwortlich sind, durch bioisostere Gruppen ersetzt, die von SQUIRRELnovo vorgeschlagen wurden. Die neue Leitstruktur aktiviert PPARalpha in einem zellbasierten Reportergen-Testsystem bei einem EC50 von 0.51 µM.
N2  - Shape and pharmacophoric point complementarity is a widely accepted concept in computer-aided molecular design. Following this principle, the software SQUIRREL was developed to provide the possibility to generate proposals for bioisosteric replacement. SQUIRREL combines steric and pharmacophoric properties of bioactive compounds and can be applied to virtual screening and fragment-based de novo design. In a prospective virtual screening study, SQUIRREL was employed to identify novel selective PPARalpha agonists from a large collection of screening compounds. The software retrieved a potent hit (EC50 = 44 nM), with more than 100fold selectivity against PPARgamma. In a second application, a lead structure was designed de novo and synthesized. The known PPARalpha agonist GW590735 was chosen as a starting point. In the design process, two moieties were replaced by bioisosteric groups suggested by SQUIRRELnovo, which are responsible for compound potency. The new lead structure yielded submicromolar activity on PPARalpha (EC50 = 0.51 µM) in a cell-based reporter-gene assay.
KW  - Molekulare Bioinformatik
KW  - Arzneimitteldesign
KW  - Computational chemistry
KW  - Pharmazeutische Chemie
KW  - Cheminformatik
KW  - Virtuelles Screening
KW  - De novo Design
KW  - Wirkstoffdesign
KW  - Cheminformatics
KW  - Virtual Screening
KW  - De novo Design
KW  - Drug Design
Y1  - 2008
UR  - http://publikationen.ub.uni-frankfurt.de/frontdoor/index/index/docId/6271
UR  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hebis:30-63257
ER  -