TY  - THES
A1  - Le Mercier, Alan
T1  - Deorphanization and in vivo function(s) of the G-protein-coupled receptor GPR182
N2  - G-protein-coupled receptors (GPCRs) comprise the largest transmembrane receptor family encoded in the human genome. GPCRs mediate the effect of a wide diversity of stimuli including light, odorants, ions, lipids, small peptides, and hormones. GPR182 is a GPCR for which no endogenous ligand has been identified yet. In the absence of an identified ligand, GPR182 remained poorly understood, and its biological functions had remained elusive. The presented work shows that GPR182 is highly and specifically expressed in microvascular endothelial cells. Phylogenetically, GPR182 is closely related to the atypical chemokine receptor 3 (ACKR3). Here, I show that GPR182 binds the chemokines CXCL10, -12 and -13. Similarly to other so-called atypical chemokine receptors, GPR182 is not coupled to G-proteins but is rather constitutively internalized following β-arrestin 2 recruitment. Consistent with potential scavenger functions, we detected increased concentration of the chemokines which bind the receptor in the plasma of Gpr182 deficient mice. Finally, we show that GPR182 plays an essential role in maintaining hematopoietic stem cells within the bone marrow niche. In summary, the data indicate that GPR182 is a novel member of the group of atypical chemokine receptors, which plays an important role in the chemokine/chemokine receptor network.
N2  - G-Protein-gekoppelte Rezeptoren stellen die größte Familie von Transmembran-Rezeptoren dar, die im  Säugergenom enkodiert sind. Sie vermitteln die  Effekte  einer Vielfalt von Stimuli wie Licht, Geruchsstoffen, Ionen, Lipiden, kleinen  Peptiden oder Hormonproteinen. GPR182 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, für den bisher kein endogener Ligand  bekannt war. Daher war die biologische Funktion von GPR182 weitgehend unbekannt. Genetisch  ist GPR182  am  verwandtesten mit  dem  atypischen Chemokinrezeptor 3 (ACKR3). In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals  gezeigt werden, dass GPR182 die Chemokine CXCL10, -12 und -13 bindet. Vergleichbar mit anderen sogenannten atypischen Chemokinrezeptoren ist GPR182 nicht an G-Proteine gekoppelt sondern rekrutiert konstitutiv -Arrestin, was dann zu  einer  konstitutiven Internalisierung des  Rezeptors führt. In Übereinstimmung mit dieser  Funktion als sogenannter „Scavenger“ konnte gezeigt werden, dass in Abwesenheit von GPR182 die Plasmakonzentrationen der durch GPR182 gebundenen Chemokine im Plasma signifikant erhöht sind. Schließlich konnten wir zeigen, dass GPR182 zur Aufrechterhaltung der hämatopoetischen Stammzellnische beiträgt und ein Verlust von GPR182 zu einer vermehrten Freisetzung hämatopoetischer Stammzellen führt. 
Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass GPR182 ein neues Mitglied der Gruppe der atypischen Chemokinrezeptoren ist und eine in Teilen noch vollständig zu beschreibende Funktion im komplexen Chemokin/Chemokin-Rezeptor-Netzwerk spielt.
KW  - GPCR
KW  - ACKR
Y1  - 2023
UR  - http://publikationen.ub.uni-frankfurt.de/frontdoor/index/index/docId/74302
UR  - https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hebis:30:3-743023
CY  - Frankfurt am Main
ER  -